Identificazione del cloridrato di berbamina come nuovo inibitore del fattore VII della coagulazione mediante screening di una libreria di prodotti naturali usando lo zebrafish come modello

Perché questo è importante per la salute quotidiana

Infarti, ictus e coaguli pericolosi spesso iniziano quando la normale risposta del corpo alle ferite diventa eccessiva. Milioni di persone assumono anticoagulanti per prevenire questi coaguli, ma i farmaci attuali possono provocare sanguinamenti gravi, anche nell’intestino e nel cervello. Questo studio esplora un nuovo modo per trovare anticoagulanti più delicati testando centinaia di composti di origine naturale in piccoli zebrafish, concentrandosi infine su una molecola promettente che agisce su un passo iniziale della formazione del coagulo.

Pesci piccoli, grandi indizi sulla coagulazione

Lo zebrafish può sembrare un alleato improbabile nella ricerca di nuovi farmaci, ma il suo sistema ematico è sorprendentemente simile al nostro. Condivide molti degli stessi fattori della coagulazione e le stesse cellule coinvolte nella formazione del coagulo, e le loro larve trasparenti permettono agli scienziati di osservare la coagulazione in tempo reale. I ricercatori hanno sfruttato questa caratteristica sviluppando test basati su laser che provocano piccole lesioni nelle vene e nelle arterie del pesce e poi misurano quanto rapidamente un coagulo ostruisce il vaso. Questo approccio ha permesso di sottoporre rapidamente a screening molti composti in animali viventi, anziché solo in provetta.

Alla ricerca della libreria chimica della natura

Il gruppo ha iniziato con una collezione di 547 prodotti naturali, molti originariamente isolati da piante o altri organismi. Prima hanno esposto le larve di zebrafish a ciascun composto per valutare quali fossero sicuri alla dose scelta; 321 non hanno ucciso i pesci. Applicando il test di coagulazione indotta dal laser su questi sopravvissuti, hanno trovato 76 composti che rallentavano in modo significativo l’ostruzione vascolare, suggerendo potenziali effetti anticoagulanti. Molti di questi erano già noti per influenzare le piastrine o i vasi sanguigni, quindi sono stati messi da parte. I restanti 33 sono stati sottoposti ad ulteriori modelli di lesione che si basano su diversi tipi di danno, aiutando gli scienziati a distinguere quali vie potesse influenzare ciascun composto.

Individuare quale fase della coagulazione è interessata

Per passare dall’animale intero ai meccanismi specifici, i ricercatori si sono rivolti a versioni in miniatura dei test di coagulazione standard usati in ospedale. Hanno impiegato plasma di zebrafish e umano in saggi che sondano separatamente le due principali vie che innescano la formazione del coagulo, spesso chiamate via “intrinseca” ed “estrinseca”. Osservando quali test venivano rallentati da ciascun composto, potevano dedurre dove nella cascata della coagulazione i farmaci potessero agire. Due prodotti naturali sembravano agire sulla via intrinseca, mentre altri due, incluso il cloridrato di berbamina, agivano sulla via estrinseca, che inizia quando una proteina chiamata fattore VII si associa a un “fattore tissutale” nel sito della lesione.

Uno sguardo più attento alla berbamina

Il cloridrato di berbamina si è distinto perché prolungava il tempo di coagulazione nel plasma in modo dose-dipendente, coerente con un freno mirato sulla via estrinseca. Quando zebrafish adulti ricevevano il farmaco, non mostravano sanguinamenti spontanei evidenti a dosi moderate, sebbene dosi molto elevate aumentassero il sanguinamento dopo una lesione intenzionale delle branchie. In un test specializzato che misura l’attività del fattore VII, concentrazioni più alte di berbamina rallentavano l’attività di questa proteina, soprattutto in presenza del fattore tissutale, suggerendo che interferisca con l’attivazione del fattore VII. Studi di docking computazionale hanno avvalorato questa ipotesi: la molecola si è inserita nella struttura tridimensionale della forma inattiva del fattore VII e ha formato legami a idrogeno con amminoacidi chiave vicino alla sua regione attiva, ma non ha mostrato tale legame con la forma già attiva, il fattore VIIa.

Cosa potrebbe significare per i trattamenti futuri

Nel complesso, il lavoro dimostra che lo zebrafish può essere utilizzato per setacciare grandi raccolte di composti naturali e classificarli in base alle parti del sistema della coagulazione che influenzano. Tra diversi nuovi candidati, il cloridrato di berbamina è emerso come un modulatore selettivo del fattore VII, un primo “interruttore” della formazione del coagulo. Agendo in questa fase iniziale invece di bloccare la coagulazione in modo diretto, la berbamina potrebbe ridurre il rischio di formazione eccessiva di coaguli pur presentando un rischio minore di sanguinamenti incontrollabili a dosi adeguate. Sebbene siano necessari ulteriori test nei mammiferi e nell’uomo, questo studio mette in luce una possibile nuova classe di anticoagulanti e mostra una strategia efficace per scoprire farmaci antitrombotici più sicuri.

Citazione: Panapakam, J., Via, J., Kumar, A. et al. Identification of berbamine hydrochloride as a novel coagulation factor VII inhibitor by natural product library screening using zebrafish as a model. Sci Rep 16, 10045 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40631-2

Parole chiave: prevenzione dei coaguli di sangue, modello zebrafish, scoperta di farmaci da prodotti naturali, inibizione del fattore VII, anticoagulanti più sicuri