在猪脑脊液引导给药模型中鞘内注射间充质干细胞（MSCs）与释放神经营养因子纳米颗粒的安全性与生物分布，用于肌萎缩侧索硬化（ALS）药物发现

为衰弱神经提供帮助的新途径

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种毁灭性的疾病，通过杀死控制运动的神经细胞逐步导致瘫痪。现有药物只能在一定程度上减缓病程。科学家们正在寻找能更好保护这些脆弱神经细胞的疗法。本研究在猪体内探讨了一种两部分的实验性治疗：被称为间充质干细胞的“修复”细胞，以及缓慢释放促神经蛋白的小颗粒。该工作不评估该治疗能否治愈ALS，而是提出了一个更简单但关键的问题：这种方法是否安全，以及细胞在被注入靠近脊髓的位置后会在体内哪里分布？

为什么选择猪与脑脊液输送

大多数ALS实验始于小鼠，但小鼠的身体与人类在尺寸和神经系统结构上存在显著差异。相比之下，猪的脊柱和大脑在规模上更接近人类，因此在啮齿动物研究与人体试验之间充当重要桥梁。在这项研究中，12头成年雄性猪被分为四组。部分猪仅接受生理盐水，部分接受来自人类脂肪组织的干细胞，另一些接受来自脐带胶状组织的干细胞，还有一组仅进行脊柱穿刺但未注入任何物质。所有注射均通过下背部围绕脊髓的含液腔进行，这与临床上医生有时向患者给药的途径相同。随后，这些猪还接受了装载两种支持神经的蛋白的纳米颗粒注射。

微小帮手：干细胞与养护神经的颗粒

这里使用的干细胞并非旨在直接分化为新的神经元。相反，它们更像流动的“药房”，释放出能抑制炎症并支持存活神经细胞的物质。纳米颗粒携带两种天然蛋白——脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子‑3（NT3），这些蛋白帮助神经细胞存活并维持其连接。为防止这些易变蛋白过快降解，研究团队用一种常见且与机体相容的聚合物PEG为其包裹保护层。细致的体外检测显示，这些包覆颗粒在尺寸、电荷和蛋白含量上在近一个月内保持稳定，表明它们可提供持续、温和的蛋白释放，而非短暂的爆发式释放。

在血液与脑内追踪安全性

为评估安全性，研究者对猪进行了为期三周的监测。他们反复检测血液和脑脊液，特别关注C‑反应蛋白这一常见的炎症指标。大多数血常规和器官相关指标保持在正常范围，或仅出现短暂、分散且与治疗无明确关联的变化。脂肪来源细胞组有一只猪在麻醉恢复期死亡，但详细尸检未能将其归因于细胞或纳米颗粒。有趣的是，纳米颗粒给药后C‑反应蛋白水平总体有下降趋势，尤其是在接受干细胞的组内，提示这种组合方法可能减轻而非加剧炎症。术前、术中及术后对脊柱进行的磁共振成像未显示任何组出现结构性损伤或令人担忧的改变。

移植细胞的去向

另一个关键问题是人源干细胞在被释放到脑脊液后会迁移到何处。为追踪这些细胞，科学家用微小铁颗粒标记细胞，这些颗粒在MRI影像上呈现为暗点，并可通过特殊组织染色检测到。注射过程中的成像显示在进入点上方的脊柱管中有明确的信号，确认细胞确实被输送到了含液腔。随后的组织学研究显示铁沉积主要分布在脊髓和脑的外表面周围，尤其靠近含液腔处，但并未深入到神经组织内部。这一分布模式表明，细胞停留在被脑脊液冲洗的间隙中，通过在外部释放有益物质来影响邻近的神经细胞，而不是深入组织内部替代受损细胞。

这对未来ALS治疗意味着什么

这项研究并不能证明干细胞与释放神经营养因子的纳米颗粒能够阻止患者的ALS进程。所用猪为健康个体，研究重点仅为短期安全性以及细胞和颗粒的分布。然而，这些发现令人鼓舞：反复的脑脊液注射耐受性良好，主要脏器未见损害，炎症标志物在治疗后呈下降趋势，移入的细胞局限于包绕脑和脊髓的液体空腔周围。综合来看，这些结果为后续在出现ALS样疾病的动物模型中开展试验以及最终在人体中进行谨慎设计的研究奠定了早期但重要的基础。这一策略为在持续保护性环境中滋养受威胁的神经细胞提供了一种路径——有望将身体自身的修复机制转化为对抗神经退行性病变的强大同盟。

引用: Sinderewicz, E., Dąbkowska, M., Sarnowska, A. et al. Safety and biodistribution of intrathecal administration of mesenchymal stem cells (MSCs) and neurotrophin-releasing nanoparticles in a porcine CSF-guided delivery model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) drug discovery. Sci Rep 16, 11216 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-40196-0

关键词: 肌萎缩侧索硬化, 间充质干细胞, 神经营养因子, 纳米颗粒药物递送, 鞘内治疗