Claudin18.2 通过激活 MCM2/5 促进胃癌增殖

这一发现对胃癌有何重要意义

胃癌仍然是全球最致命的癌症之一，部分原因是许多患者确诊时已属晚期，且现有疗法并非对所有人都有效。本研究聚焦于胃细胞表面一个鲜为人知的“门控”分子——claudin18.2，提出两个关键问题：识别该分子的药物是否能真正延长患者生存期？以及 claudin18.2 在肿瘤细胞内如何促进其生长？这些答案可以帮助医生更精准地为新型靶向药物选择患者，并激发新的联合治疗策略。

具有治疗前景的表面标志

研究人员首先回顾了两项大型国际临床试验——SPOTLIGHT 和 GLOW，这两项试验在携带 claudin18.2 且缺乏另一常见标志 HER2 的晚期胃癌或胃食管连接部癌患者中评估了一种名为 zolbetuximab 的抗体药物。对 1,072 名患者的数据进行汇总后发现，将 zolbetuximab 加入标准化疗能够明显延缓病情恶化，相较于单纯化疗具有优势。该益处在亚洲患者、起源于胃体而非食管连接部的癌症以及所谓肠型肿瘤中尤为显著。这些发现强化了 claudin18.2 不仅是肿瘤表面的一个标志，而且在特定患者中可作为一线治疗的有用靶点。

与更具侵袭性的疾病相关的标志

为了解 claudin18.2 对个体患者意味着什么，团队分析了 92 例接受胃癌手术患者的组织样本。研究者使用一种高度特异的抗体，仅识别 claudin18.2 亚型，并对肿瘤细胞膜的染色强度进行评分。约 46% 的肿瘤为阳性。阳性肿瘤更容易转移到邻近淋巴结，且更多 claudin18.2 阳性患者在确诊时已处于 III 或 IV 期。随访结果显示，肿瘤表达 claudin18.2 的患者总体生存期更短：五年生存率约为 31%，而缺乏该标志的患者约为 52%。这提示 claudin18.2 可能标志着更具侵袭性的疾病类型。

claudin18.2 如何驱动肿瘤细胞生长

接着，研究者在细胞和动物模型中探究 claudin18.2 在肿瘤细胞内的作用。他们聚焦于一种天然高表达 claudin18.2 的胃癌细胞系，并用基因工具将该蛋白下调。cladin18.2 水平降低后，细胞分裂变慢，许多细胞在分裂前的关键检查点——即 G2/M 期被阻滞。在小鼠模型中，由 claudin18.2 缺失细胞长成的肿瘤明显更小、更轻，尽管动物的总体健康和体重无明显变化。来自这些小鼠的肿瘤样本也显示处于增殖周期的细胞更少，且与复制相关的蛋白水平下降。

与细胞复制机器的联系

为探明机制，团队分析了在 claudin18.2 被敲低时哪些基因发生变化，发现与细胞周期和 DNA 复制相关的通路发生广泛改变。其中一组名为 minichromosome maintenance（简称 MCM）的蛋白尤为突出。这些蛋白类似于沿 DNA 滑动的夹子，帮助 DNA 解螺旋并复制。claudin18.2 下调的细胞中，多种 MCM 家族成员的水平下降，尤其是 MCM2 和 MCM5，这两者共同构成 DNA 进入复制装置的关键入口。恢复 claudin18.2 能使 MCM2 与 MCM5 水平回升并挽救细胞增殖能力。在小鼠肿瘤中降低 claudin18.2 也伴随 MCM2 与 MCM5 的下降。这一紧密关联表明这些 MCM 蛋白是 claudin18.2 促进肿瘤生长的关键中间因子。

控制生长的信号开关

研究还显示 claudin18.2 影响细胞内的主要生长调控通路。当 claudin18.2 被沉默时，细胞表面受体酪氨酸激酶及其下游分子（如 ERK 和 CDK1）的活性下降。这些分子在细胞周期进程中充当开关。参与激活这些开关的磷酸化修饰在 ERK、CDK1 和 MCM2 上均减少，表明驱动 DNA 复制的整个信号链被削弱。恢复 claudin18.2 后，信号活动也随之恢复。数据库分析还暗示，高表达 claudin18.2 的肿瘤可能对抑制细胞周期酶的药物尤为敏感，提示将 claudin18.2 靶向疗法与此类药物联合使用可能具有潜力。

对患者的意义

通俗来说，这项工作表明 claudin18.2 不仅是某些胃癌的表面标记：它像一个主开关，帮助肿瘤细胞持续复制 DNA 并分裂，部分机制是通过推动 MCM“复制机器”和关键生长通路。无论是用像 zolbetuximab 这样的药物阻断 claudin18.2，还是通过其他方式下调其活性，都能在细胞、鼠类和患者水平上放慢肿瘤生长；携带该标志的肿瘤往往更具侵袭性。总体而言，这些发现支持使用精确的 claudin18.2 检测来筛选最有可能从靶向治疗中获益的患者，并设计在多个环节关闭肿瘤生长引擎的智能联合疗法。

引用: Zheng, B., Fu, M., Lou, F. et al. Claudin18.2 promote gastric cancer proliferation by activating MCM2/5. Sci Rep 16, 10263 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-39540-1

关键词: 胃癌, claudin18.2, 靶向治疗, 细胞周期, DNA 复制