LRRK2 变体在帕金森病中的遗传谱系：来自中国大型队列的发现

为什么基因在帕金森病中很重要

帕金森病是一种常见的脑部疾病，会导致运动障碍，但并非所有人的病情表现或病因相同。一个重要线索藏在我们的基因中——这些微小的 DNA 片段可以提高或降低个体的患病风险。本文聚焦于单一基因 LRRK2 在中国一大批受试者中的变异情况，旨在理解谁更可能发展为帕金森病，以及为何一些有相似震颤症状的人实际上患的是另一种疾病。

深入观察一个关键的风险基因

LRRK2 基因编码一种大型蛋白，该蛋白参与调控多种细胞过程，包括对脑健康和炎症重要的机制。该基因中的某些罕见变异已知会在一些家族中直接导致遗传性帕金森病。其他较常见的变异并不必然致病，但可以轻微倾向于提高风险。然而，对于近 200 种不同的 LRRK2 变体，临床上仍不清楚它们是有害、无害还是介于两者之间，尤其是在那些研究不足的人群中。

由众多志愿者构建的全景图

为填补这一空白，研究人员在 20,519 名中国参与者中检测了 LRRK2 基因。该队列包括 7,562 名帕金森病患者、3,077 名原发性震颤患者和 9,880 名健康对照者。原发性震颤是另一种导致震颤的运动障碍，但与帕金森病不同。研究团队采用先进的 DNA 测序技术，记录了 LRRK2 基因中的罕见和常见变异，并比较了每类变异在患者与健康对照中的出现频率。

与帕金森相关的罕见基因变体，与震颤无关

研究团队发现了 287 种会改变蛋白结构的罕见 LRRK2 变体。其中一小部分已知或被强烈怀疑为致病变异，并在帕金森患者中比健康个体更常见。总体而言，大约 0.71% 的帕金森患者携带这些已知有害变体之一，而健康志愿者中仅为 0.11%。原发性震颤患者的这些变体携带率与健康对照相似，提示这些 LRRK2 变体与帕金森相关，但与原发性震颤无关。当科学家超越已知突变进一步分析时，发现帕金森患者在 LRRK2 中承载更多罕见、可能有害的变异负担，暗示还有额外的潜在风险变体在起作用。

新的可疑变体与常见风险模式

通过结合负担检验和病例对照比较，研究人员确认了三种新的 LRRK2 变体可能具有害性：A312V、M968K 和 R1320S。它们在帕金森患者中出现更频繁（0.79%），而在健康人（0.20%）或原发性震颤患者（0.42%）中较少见。其中之一 R1320S 在先前的实验室研究中已被证明可增强 LRRK2 蛋白的活性，支持“蛋白过度活性而非功能丧失”可能推动疾病的观点。研究还确认了三种在中国人群中与更高帕金森风险相关的较常见 LRRK2 变体 A419V、R1628P 和 G2385R，同时再次表明它们与原发性震颤没有明确关联。

对患者和未来治疗的意义

综上，这些发现表明中国帕金森患者的 LRRK2 基因变异格局不同于欧洲人群，某些突变在中国人中较为罕见而另一些更具影响力。研究强化了这样一种观点：特定的 LRRK2 变体主要通过使蛋白过度活跃来增加帕金森风险，并且这些变体不能解释原发性震颤。对于患者而言，这项研究为更精确的基因咨询奠定了基础，并在长期内推动基于个体基因型的治疗发展，尤其是在针对 LRRK2 的药物进入开发进程时。

引用: Wan, J., Pan, H., Chang, D. et al. The genetic spectrum of LRRK2 variants in Parkinson’s disease: findings from a large Chinese cohort. npj Parkinsons Dis. 12, 122 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01315-w

关键词: 帕金森病遗传学, LRRK2 变体, 中国队列, 原发性震颤, 神经退行性风险