Het genetische spectrum van LRRK2-varianten bij de ziekte van Parkinson: bevindingen uit een grote Chinese cohort

Waarom genen ertoe doen bij de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson is een veelvoorkomende hersenaandoening die bewegingsproblemen veroorzaakt, maar niet iedereen wordt op dezelfde manier of om dezelfde redenen getroffen. Een belangrijke aanwijzing ligt in onze genen, kleine DNA-stukjes die iemands risico kunnen verhogen of verlagen. Dit artikel kijkt nauwkeurig naar veranderingen in één enkel gen, LRRK2 genaamd, in een zeer grote groep mensen in China, om te begrijpen wie vatbaarder is voor Parkinson en waarom sommige mensen met vergelijkbare beverklachten eigenlijk een andere aandoening hebben.

Een nadere blik op een belangrijk risicogen

Het LRRK2-gen draagt de instructies voor het maken van een groot eiwit dat vele cellulaire processen helpt reguleren, waaronder processen die belangrijk zijn voor de gezondheid van de hersenen en ontsteking. Bepaalde zeldzame veranderingen in dit gen zijn al bekend als directe oorzaken van erfelijke vormen van Parkinson in sommige families. Andere, meer voorkomende veranderingen garanderen geen ziekte maar kunnen het evenwicht voorzichtig in de richting van een hoger risico duwen. Toch weten artsen voor bijna 200 verschillende LRRK2-veranderingen nog niet of ze schadelijk, onschadelijk of iets daartussen zijn, vooral in populaties die nog niet goed zijn bestudeerd.

Een groot beeld opbouwen uit veel vrijwilligers

Om deze lacune te dichten onderzochten de onderzoekers het LRRK2-gen bij 20.519 Chinese deelnemers. Deze groep omvatte 7.562 mensen met de ziekte van Parkinson, 3.077 mensen met essentieel tremor en 9.880 gezonde vrijwilligers. Essentieel tremor is een andere bewegingsstoornis die beven veroorzaakt, maar verschilt van Parkinson. Met geavanceerde DNA-sequencing brachten de onderzoekers zowel zeldzame als veelvoorkomende veranderingen in het LRRK2-gen in kaart en vergeleken vervolgens hoe vaak elk type verandering voorkwam bij patiënten versus gezonde controles.

Zeldzame genveranderingen gekoppeld aan Parkinson, niet aan tremor

Het team vond 287 zeldzame LRRK2-veranderingen die het eiwit op de een of andere manier veranderden. Een kleine groep hiervan was al bekend of sterk verdacht als ziekteveroorzakend, en deze kwamen vaker voor bij mensen met Parkinson dan bij gezonde individuen. In totaal droeg ongeveer 0,71 procent van de Parkinsonpatiënten één van deze bekende schadelijke veranderingen, vergeleken met slechts 0,11 procent van de gezonde vrijwilligers. Mensen met essentieel tremor hadden vergelijkbare aantallen als gezonde vrijwilligers, wat suggereert dat deze LRRK2-veranderingen van belang zijn voor Parkinson maar niet voor essentieel tremor. Toen de wetenschappers verder keken dan de bekende mutaties, zagen ze dat mensen met Parkinson een zwaardere “belasting” van zeldzame, schadelijke veranderingen in LRRK2 droegen dan controles, wat erop wijst dat er aanvullende verborgen risicovarianten werkzaam zijn.

Nieuwe verdachte varianten en veelvoorkomende risicopatronen

Door burden-tests en case-controlvergelijkingen te combineren, benadrukten de onderzoekers drie nieuwe LRRK2-veranderingen die waarschijnlijk schadelijk zijn: A312V, M968K en R1320S. Deze kwamen vaker voor bij Parkinsonpatiënten (0,79 procent) dan bij gezonde mensen (0,20 procent) of bij personen met essentieel tremor (0,42 procent). Eén van deze, R1320S, is in eerder laboratoriumonderzoek getoond te zorgen voor verhoogde activiteit van het LRRK2-eiwit, wat het idee ondersteunt dat overmatige activiteit in plaats van functieverlies de ziekte kan aandrijven. De studie bevestigde ook dat drie meer voorkomende LRRK2-veranderingen, bekend als A419V, R1628P en G2385R, samenhangen met een verhoogd Parkinson-risico in de Chinese populatie, terwijl opnieuw geen duidelijke rol bij essentieel tremor werd aangetoond.

Wat dit betekent voor patiënten en toekomstige zorg

Gezamenlijk tonen deze bevindingen aan dat het patroon van LRRK2-genveranderingen bij Chinese mensen met Parkinson verschilt van dat bij Europese groepen, waarbij sommige mutaties zeldzaam zijn en andere veel belangrijker. Het werk versterkt de opvatting dat bepaalde LRRK2-veranderingen het Parkinson-risico voornamelijk verhogen door het eiwit overactief te maken, en dat deze veranderingen het essentiële tremor niet verklaren. Voor patiënten legt dit onderzoek de basis voor preciezere genetische voorlichting en, op de lange termijn, voor behandelingen die zijn afgestemd op iemands genetische samenstelling, vooral nu geneesmiddelen die LRRK2 richten verder in ontwikkeling zijn.

Bronvermelding: Wan, J., Pan, H., Chang, D. et al. The genetic spectrum of LRRK2 variants in Parkinson’s disease: findings from a large Chinese cohort. npj Parkinsons Dis. 12, 122 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01315-w

Trefwoorden: Genetica van de ziekte van Parkinson, LRRK2-varianten, Chinees cohort, essentieel tremor, neurodegeneratief risico