APOE、Aβ42 与 tau 在散发性、GBA1 和 LRRK2 帕金森病中对认知衰退的不同影响

这对帕金森病患者有何重要意义

思维迟缓、计划困难或记忆丢失等认知问题是帕金森病患者最为担心的并发症之一，但这些问题并非在所有人身上表现相同。本研究提出了一个对患者、家庭以及未来治疗具有重大意义的实际问题：哪些生物学因子最能预测哪些帕金森病患者随着时间最有可能出现严重的认知下降？

不同类型的帕金森病，不同的风险

帕金森病并非单一疾病。它既可以在没有已知原因下出现（通常称为散发性帕金森病），也可以与某些基因的遗传变异相关联，包括 GBA1 和 LRRK2。早期研究显示，GBA1 相关的帕金森病患者往往有更多的认知问题，而携带 LRRK2 变异的患者可能相对受保护。新研究随访了 2300 多名成年人——包括散发性帕金森病患者、GBA1-帕金森病患者、LRRK2-帕金森病患者和健康志愿者——数年时间。所有人都进行了反复的思维与记忆测试，许多人提供了脊髓液样本，研究者据此测量与阿尔茨海默病相关的蛋白学标志物。

与阿尔茨海默病相关的基因如何影响帕金森病中的思维

研究团队聚焦于一个名为 APOE 的基因，该基因长期以来被认为会影响阿尔茨海默病的风险。该基因的一个等位型称为 ε4，通常会增加阿尔茨海默病风险，而另一个等位型 ε2 在普通人群中往往具有保护作用。然而在本研究中，APOE 的影响强烈依赖于帕金森病的类型。在散发性帕金森病患者中，携带 APOE ε4 的人十年内的认知评分下降明显更陡峭，而携带其他 APOE 型别者下降较少。相比之下，APOE 型别对 GBA1 或 LRRK2 相关帕金森病患者以及健康对照影响不大，这表明相同的基因在不同帕金森病基础形式下可能产生截然不同的作用。

作为共同驱动因素的阿尔茨海默病相关蛋白

研究者接着审视了两种在脊髓液中反映阿尔茨海默病变化的标志物：与淀粉样蛋白沉积相关的 Aβ42，以及与神经元内缠结相关的磷酸化 tau（pTau）。基线时 Aβ42 水平较低预示着在所有研究组中认知衰退更快——包括散发性帕金森病、GBA1-帕金森病、LRRK2-帕金森病和健康志愿者。换言之，这一与阿尔茨海默病相关的变化似乎在各帕金森病亚型各自已有风险的基础上，额外推动了认知衰退。tau 则呈现出更具选择性的影响：基线时 pTau 水平较高主要预测散发性帕金森病患者（以及在较弱程度上 LRRK2-帕金森病患者）更快的衰退，但对 GBA1-帕金森病患者或健康人群则没有明显预测作用。这表明与 tau 相关的损害对某些帕金森病形式比其他形式更为重要。

理清这些因子如何相互作用

为了解这些因素如何整合，研究者探讨了散发性帕金森病中 APOE ε4 的有害作用是否可由其与 Aβ42 水平的关联来解释。他们的分析显示，大约三分之一的 ε4 携带者所见额外认知衰退可由他们较低的 Aβ42（即较高的淀粉样负担）间接解释。剩余的三分之二无法仅用该标志物解释，提示 APOE ε4 还可能通过其他尚未明确的途径促进衰退。相比之下，tau 水平并未显著中介 APOE 的作用。该研究还确认了熟知的临床影响因素：较高年龄、较低受教育程度、男性和病程更长均与更差的认知结局相关。

未来的意义

对生活在帕金森病中的人而言，这些发现强调认知衰退并非不可避免，且风险既受所患帕金森病类型影响，也受阿尔茨海默病相关变化的影响。在散发性帕金森病中，APOE ε4 和较高的 tau 似乎会使认知问题更可能发生，而低 Aβ42 则是所有群体的警示信号。对于研究人员和临床医师来说，这意味着未来旨在保护认知的药物试验在选择参与者和解释结果时，如果考虑帕金森病亚型、APOE 状态及这些脊髓液标志物，可能会更具有统计效力。最终，更个体化的风险理解有望帮助针对最易出现认知功能丧失的人群制定更合适的监测策略，并在未来实现预防性治疗。

引用: Botta, R., Locascio, J.J., Ye, R. et al. APOE, Aβ42, and tau differentially impact cognitive decline in Sporadic, GBA1 and LRRK2 Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 12, 79 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01290-2

关键词: 帕金森病, 认知衰退, APOE 基因, 淀粉样蛋白与 tau, 遗传亚型