APOE, Aβ42 y tau influyen de forma distinta en el deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson esporádica, GBA1 y LRRK2

Por qué esto importa para las personas con Parkinson

Los problemas cognitivos, como el enlentecimiento del pensamiento, dificultades para planificar o lapsos de memoria, figuran entre las complicaciones más temidas de la enfermedad de Parkinson, pero no afectan a todo el mundo del mismo modo. Este estudio plantea una pregunta práctica con importantes implicaciones para pacientes, familias y futuros tratamientos: ¿qué factores biológicos predicen mejor quiénes con Parkinson tienen más probabilidades de sufrir un marcado deterioro cognitivo con el tiempo?

Diferentes tipos de Parkinson, diferentes riesgos

La enfermedad de Parkinson no es una única entidad. Puede aparecer sin una causa conocida (a menudo denominada Parkinson esporádico) o asociarse con cambios heredados en ciertos genes, incluidos GBA1 y LRRK2. Trabajos previos mostraron que las personas con Parkinson relacionado con GBA1 tienden a tener más problemas cognitivos, mientras que quienes tienen variantes en LRRK2 pueden estar relativamente protegidos. El nuevo estudio siguió a más de 2.300 adultos —personas con Parkinson esporádico, Parkinson por GBA1, Parkinson por LRRK2 y voluntarios sanos— durante varios años. Todos realizaron pruebas repetidas de pensamiento y memoria, y muchos aportaron muestras de líquido cefalorraquídeo para que los investigadores midieran marcadores proteicos asociados con la enfermedad de Alzheimer.

Cómo los genes vinculados al Alzheimer moldean el pensamiento en el Parkinson

El equipo se centró en un gen llamado APOE, conocido desde hace tiempo por influir en el riesgo de Alzheimer. Una versión de este gen, denominada ε4, suele aumentar el riesgo de Alzheimer, mientras que otra, ε2, tiende a ser protectora en la población general. En este estudio, sin embargo, el impacto de APOE dependió en gran medida del tipo de Parkinson. Entre las personas con Parkinson esporádico, los portadores de APOE ε4 mostraron una caída mucho más pronunciada en las puntuaciones cognitivas a lo largo de diez años que quienes tenían otras variantes de APOE. En cambio, el tipo de APOE tuvo poca influencia en personas con Parkinson relacionado con GBA1 o LRRK2, o en los controles sanos, lo que sugiere que un mismo gen puede producir efectos muy distintos según la forma subyacente de Parkinson.

Proteínas del Alzheimer como impulsores comunes del deterioro

Los investigadores examinaron luego dos marcadores en el líquido cefalorraquídeo que reflejan cambios observados en la enfermedad de Alzheimer: Aβ42, relacionado con la acumulación de amiloide, y tau fosforilada (pTau), asociada a ovillos dentro de las neuronas. Un nivel basal más bajo de Aβ42 indicó un deterioro cognitivo más rápido en todos los grupos estudiados —Parkinson esporádico, Parkinson por GBA1, Parkinson por LRRK2 y voluntarios sanos—. En otras palabras, este cambio relacionado con el Alzheimer pareció añadir un empuje adicional hacia el deterioro por encima del riesgo que ya presentaba cada subtipo de Parkinson. Tau contó una historia más selectiva: niveles iniciales más altos de pTau predijeron un declive más rápido principalmente en el Parkinson esporádico y, en menor medida, en el Parkinson por LRRK2, pero no en el Parkinson por GBA1 ni en las personas sanas. Esto sugiere que el daño relacionado con tau tiene mayor relevancia en algunas formas de Parkinson que en otras.

Desenredando cómo interactúan estos factores

Para entender cómo encajan estas piezas, los investigadores preguntaron si el efecto perjudicial de APOE ε4 en el Parkinson esporádico se explicaba por su relación con los niveles de Aβ42. Su análisis sugirió que aproximadamente un tercio del mayor deterioro cognitivo observado en los portadores de ε4 estaba indirectamente relacionado con tener niveles más bajos de Aβ42, un indicador de mayor carga amiloide. Los dos tercios restantes no se pudieron explicar solo por este marcador, lo que apunta a que APOE ε4 también promueve el deterioro mediante otras vías aún por aclarar. En contraste, los niveles de tau no mediaron de forma significativa el efecto de APOE. El estudio también confirmó la influencia de factores clínicos conocidos: mayor edad, menor nivel educativo, ser varón y enfermedad de mayor duración se asociaron con peores resultados cognitivos.

Qué significa esto de cara al futuro

Para las personas que viven con Parkinson, estos hallazgos refuerzan que el deterioro cognitivo no es inevitable y que el riesgo está determinado tanto por el tipo de Parkinson que tienen como por la presencia de cambios relacionados con el Alzheimer. En el Parkinson esporádico, APOE ε4 y niveles más altos de tau parecen aumentar la probabilidad de problemas cognitivos, mientras que la Aβ42 baja es una señal de aviso en todos los grupos. Para investigadores y clínicos, esto implica que los futuros ensayos de fármacos destinados a proteger la cognición serán probablemente más eficaces si tienen en cuenta el subtipo de Parkinson, el estado APOE y estos marcadores en líquido cefalorraquídeo al seleccionar participantes e interpretar resultados. En última instancia, una comprensión más personalizada del riesgo podría ayudar a orientar el seguimiento y, algún día, tratamientos preventivos para quienes son más vulnerables a perder capacidades cognitivas.

Cita: Botta, R., Locascio, J.J., Ye, R. et al. APOE, Aβ42, and tau differentially impact cognitive decline in Sporadic, GBA1 and LRRK2 Parkinson’s disease. npj Parkinsons Dis. 12, 79 (2026). https://doi.org/10.1038/s41531-026-01290-2

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, deterioro cognitivo, gen APOE, amiloide y tau, subtipos genéticos