早期人类嗅觉发育的单细胞与空间图谱

我们的嗅觉如何开始形成

嗅觉塑造了我们对食物、危险甚至他人的感知，但关于这个系统在胎儿期如何最初形成，我们知之甚少。本研究利用前沿的基因图谱技术，绘制了早期人类鼻腔的详细图谱，重点关注未来用于检测气味的组织。通过追踪数千个单细胞及其在发育中鼻腔中的位置，研究者展示了嗅觉上皮如何建立以及其神经元何时首次开启嗅觉受体基因。

早期鼻子的构建模块

人类的鼻子不只是输送空气的简单管道。即使在妊娠第一孕期，它也包含软骨、骨组织、血管、免疫细胞以及若干种神经和支撑细胞。研究团队分析了受孕后7至12周的人类胎儿鼻组织，并对近42,000个单细胞核进行了分析。基于这些数据，他们将细胞分为32个不同的类别，包括神经元、其前体、结构性细胞以及嗅觉和呼吸部分的上皮细胞。这表明在很早的发育阶段，鼻区已更像一个复杂的微型器官，而非简单的细胞薄片。

塑造嗅觉上皮

在这层复杂组织中，研究者关注嗅觉上皮——这一容纳嗅觉神经元的专门组织带。他们确定了主要参与者：位于底部的基底类干细胞、中间的前体、未成熟的嗅觉神经元，以及更靠表面的支持细胞和微绒毛细胞。随着时间推移，出现了明显变化：早期以分裂的干细胞和前体细胞为主；随后，这些细胞逐渐被大量未成熟神经元和支持细胞所取代。通过比较基因表达模式，他们推断基底细胞分化出多条组织谱系，既供给神经谱系，也供给非神经的支持谱系，表明鼻子终生更新嗅觉细胞的能力在非常早期的发育中就已被设定。

将细胞映射回原生位置

了解有哪些细胞类型只是故事的一半；它们在组织中的位置同样重要。为了把每种细胞类型放回其物理背景，团队采用了一种能在胎儿头部薄切片中记录数百种不同RNA分子位置的技术。该空间图谱证实，嗅觉上皮与毗邻的呼吸上皮形成了相邻但分离的领域。图谱还显示，嗅觉区域并不均一：其前后段以及上下部分在厚度和细胞组成上存在差异。关键的发育信号在周围组织中形成了有模式的区域，这提示局部化学线索可能帮助划定嗅觉细胞的形成位置并指导上皮沿鼻腔的扩展。

神经元何时决定要闻什么

嗅觉生物学中的一个核心谜题是，每个感受神经元如何最终只使用数百个基因中的一种嗅觉受体。通过在单个胎儿神经元中检测受体基因，研究者发现这一“每个神经元—一个受体”的规则在第一孕期就已开始形成。他们检测到169种不同的嗅觉受体基因被激活，主要出现在未成熟的嗅觉神经元中。许多前体细胞没有受体活性，但一旦神经元开始成熟，越来越多的细胞表现出单一显性受体，只有少数短暂显示两个或更多受体。随研究周数推进，强烈偏向单一受体的细胞变得更常见，受体信号在空间上严格限于嗅觉上皮。

这对健康与疾病意味着什么

总体而言，这些发现表明，人类嗅觉系统的基本结构和核心规则在出生前非常早期就已建立。鼻上皮已包含成人中大多数主要细胞类型，干细胞被组织成可更新的通路，正在发育的神经元在组织的特定区域内开始承诺单一嗅觉受体。该图谱为研究鼻先天缺陷、遗传性嗅觉丧失以及嗅觉作为脑部疾病早期警示信号的状况的研究者提供了参考地图。通过揭示何时何地应当发生这些过程，它为理解并最终纠正嗅觉发育异常提供了指导。

引用: Mbouamboua, Y., Lebrigand, K., Nampoothiri, S. et al. A single-cell and spatial atlas of early human olfactory development. Nat Commun 17, 3537 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71595-6

关键词: 嗅觉发育, 单细胞图谱, 空间转录组学, 嗅觉受体, 胎儿鼻上皮