腔道谱系丧失导致先前治疗过的ER+ HER2− 局部晚期或转移性乳腺癌对新一代ERα拮抗剂产生耐药

为何有些乳腺癌不再“听从”激素药物

对于许多患有晚期乳腺癌的人来说，现代的激素阻断口服药物可以将病情控制数月到数年。然而，也有患者在开始治疗后不久肿瘤再次增长。本研究提出了一个基础但后果重大的问题：为什么一些对雌激素敏感的乳腺癌可以被新型激素药物长期控制，而另一些则很快找到无视这些药物的生长方式？

常见的激素靶点与一类新药

大约七成的乳腺癌携带一种称为雌激素受体的蛋白，该受体在感知雌激素时会促进肿瘤细胞生长。标准治疗旨在关闭这一信号，方法包括降低体内雌激素水平或直接阻断受体。一类更新的药物——口服雌激素受体阻断且促降解剂，设计上意在优于旧药，尤其针对在多年治疗后在雌激素受体基因上发生改变的肿瘤。在最近的临床试验中，一些患者对这些药物反应良好，但多达一半患者在首次影像检查时病情就已恶化，这提示在相同诊断下可能存在截然不同的生物学机制。

比较长期应答者与早期无应答者

研究者关注的是接受口服药物giredestrant（单用或与细胞周期抑制剂联合）治疗的晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者。他们将病情在至少两个月内受控的患者归为应答者，将在此之前出现进展的患者归为无应答者。通过分析治疗前和治疗后不久采集的肿瘤样本，发现应答肿瘤呈现强烈的雌激素受体活性和明显的“腔道”特征——一种典型于产乳上皮细胞的基因表达模式。当给予giredestrant时，这些肿瘤明显下调与细胞分裂相关的基因，表明它们仍依赖可被药物抑制的雌激素信号。

当肿瘤失去原有表型

无应答肿瘤的表现截然不同。尽管常规免疫组化仍可检测到雌激素受体，但其基因表达显示雌激素驱动活性显著减弱并伴随腔道特征丧失。相反，这些肿瘤激活了一系列其他生长程序，包括由细胞表面生长开关（如EGFR）驱动的通路，以及帮助细胞增殖和存活的MAPK和Hippo/TEAD通路。重要的是，这些改变通常并非源自新的DNA突变，而是来自基因开启或关闭模式的改变。那些持续保持强烈腔道谱系的患者，其无进展生存期明显长于发生谱系漂移的患者。

实验室模型揭示耐药如何形成

为探明这种转变的发生机制，团队在培养皿中用giredestrant或相关药物长期培养常见的雌激素敏感乳腺癌细胞系，直至细胞不再受抑制。这些获得耐药的细胞产生的雌激素受体明显减少，不再对多种激素药物有反应，并表现出广泛的染色质重编排，大片段基因组区域被开启或关闭。两种关键调控蛋白FOXA1和FOXM1迁移到与雌激素受体不共用的新DNA位点，并帮助启动患者中观察到的那些替代生长通路。在若干耐药细胞模型中，阻断这些通路的关键节点（例如MAPK和TEAD通路）可使细胞再次变得脆弱，提示潜在的联合治疗策略。

对未来乳腺癌治疗的意义

总体而言，这项工作表明，当肿瘤仍表现为经典的腔道型、依赖激素的乳腺癌时，新一代雌激素受体药物通常有效。当肿瘤逐步丧失这种身份并转而使用其他生长回路时，它们可以不受激素药物影响——这一点与是否存在雌激素受体突变关系不大。及早识别这种谱系转变（例如通过读取肿瘤基因活动的先进血液检测）可能有助于将患者匹配到可恢复激素敏感性的治疗或直接针对肿瘤已采用的新生长通路的疗法。

引用: Liang, J., Ong, C., Heslop, K. et al. Loss of luminal lineage drives resistance to next-generation ERα antagonists in pretreated ER⁺ HER2⁻ locally-advanced or metastatic breast cancer. Nat Commun 17, 4675 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71233-1

关键词: 雌激素受体阳性乳腺癌, 内分泌耐药, 选择性雌激素受体降解剂, 谱系可塑性, MAPK TEAD 信号通路