Потеря люминальной принадлежности вызывает устойчивость к новым ERα-антагонистам у ранее леченных ER+ HER2− локально-передовых или метастатических форм рака молочной железы

Почему некоторые раки молочной железы перестают «слушаться» гормональные препараты

У многих людей с распространенным раком молочной железы современные пероральные препараты, блокирующие гормоны, позволяют сдерживать болезнь месяцами или годами. Но у других опухоли снова начинают расти вскоре после начала лечения. В этом исследовании поставлен фундаментальный, но очень практический вопрос: почему одни эстрогензависимые раки молочной железы остаются под контролем новых гормональных препаратов, тогда как другие быстро находят способы расти без них?

Обычная гормональная мишень и новый класс препаратов

Примерно семь из десяти случаев рака молочной железы экспрессируют белок — рецептор эстрогена, который способствует росту опухолевых клеток при действии гормона эстрогена. Стандартные подходы стремятся выключить этот сигнал либо снижением уровня эстрогена, либо блокировкой самого рецептора. Более новый класс препаратов — пероральные блокаторы и деградаторы рецептора эстрогена — был разработан для более эффективной работы по сравнению с прежними средствами, особенно в опухолях, где в гене рецептора накопились изменения после многолетней терапии. В недавних клинических испытаниях некоторые пациенты хорошо реагировали на эти препараты, но до половины пациентов имели прогрессирование уже при первом сканировании, что указывает на то, что под одной и той же клинической диагностикой скрывается различная биология.

Сравнение длительно отвечавших пациентов и ранних не отвечавших

Исследователи сосредоточились на пациентах с распространенным раком молочной железы, положительным по рецептору эстрогена и отрицательным по HER2, которым давали пероральный препарат гиредестрант (giredestrant) либо в монорежиме, либо в сочетании с ингибитором клеточного цикла. Пациентов, у которых опухоль оставалась контролируемой по крайней мере два месяца, отнесли к отвечающим; тех, у кого отмечалось прогрессирование раньше, — к не отвечающим. Анализ образцов опухолей, взятых до и вскоре после начала терапии, показал: в отвечавших опухолях была выраженная активность рецептора эстрогена и четкая «люминальная» идентичность — профиль экспрессии генов, характерный для молочных желез, производящих молоко. При приеме гиредестранта у этих опухолей резко снижалась экспрессия генов, связанных с делением клеток, что говорит о том, что они по‑прежнему зависели от эстрогенных сигналов, которые препарат мог подавить.

Когда опухоли теряют свою исходную идентичность

Опухоли, не ответившие на лечение, выглядели по‑другому. Хотя стандартная лабораторная окраска по‑прежнему показывала присутствие рецептора эстрогена, их профиль генов демонстрировал значительно ослабленную эстроген‑индуцированную активность и утрату люминальных черт. Вместо этого активировался набор других программ роста, включая те, которые управляются внеклеточными рецепторами роста, такими как EGFR, а также пути MAPK и Hippo/TEAD, помогающие клеткам делиться и выживать. Важно, что эти изменения чаще всего не были следствием новых мутаций ДНК, а представляли собой перестройку того, какие гены включены или выключены. У пациентов с сохранявшимся сильным люминальным профилем время до прогрессирования было значительно дольше, чем у тех, чьи опухоли утратили этот статус.

Модели в лаборатории показывают, как формируется резистентность

Чтобы понять механизмы переключения, команда в течение месяцев выращивала распространенные эстрогенчувствительные линии клеток рака молочной железы в присутствии гиредестранта или родственного препарата до тех пор, пока клетки перестали замедляться. Эти резистентные клетки продуцировали значительно меньше рецептора эстрогена, перестали реагировать на разные гормональные препараты и показали широкую перенастройку упаковки ДНК, с открытием и закрытием больших участков генома. Два руководящих фактора транскрипции, FOXA1 и FOXM1, сместились на новые сайты ДНК, не совпадающие с сайтами рецептора эстрогена, и помогли включить те же альтернативные маршруты роста, которые наблюдали у пациентов. В нескольких моделях резистентности блокада ключевых узлов этих маршрутов, например MAPK и TEAD, снова делала клетки уязвимыми, что указывает на возможные комбинированные стратегии терапии.

Что это значит для будущего лечения рака молочной железы

В целом результаты показывают: препараты следующего поколения, нацеленные на рецептор эстрогена, эффективны, когда опухоли продолжают вести себя как классические люминальные, гормонозависимые раки молочной железы. Когда же опухоли постепенно теряют эту идентичность и начинают использовать другие сигнальные цепи роста, они могут игнорировать гормональную терапию независимо от наличия мутаций в рецепторе эстрогена. Раннее распознавание такого сдвига, возможно с помощью продвинутых анализов по крови, считывающих активность генов опухоли, может помочь подобрать пациентам лечение, либо восстанавливающее чувствительность к гормонам, либо направленное на новые пути роста, которые приобрели их опухоли.

Цитирование: Liang, J., Ong, C., Heslop, K. et al. Loss of luminal lineage drives resistance to next-generation ERα antagonists in pretreated ER⁺ HER2⁻ locally-advanced or metastatic breast cancer. Nat Commun 17, 4675 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-71233-1

Ключевые слова: рак молочной железы, положительный по рецептору эстрогена, эндокринная резистентность, селективный деградатор рецептора эстрогена, пластичность линии, MAPK TEAD сигналинг