PD-1 阻断联合酪氨酸激酶抑制剂重塑晚期肾细胞癌的肿瘤微环境

为何肾癌治疗会失效

如今许多晚期肾癌患者接受一种强效的药物组合：一种切断肿瘤血供的药物与一种增强免疫系统攻击的药物。然而，令人担忧的是相当多的患者出现治疗无效的情况。本研究提出了一个看似简单但至关重要的问题：肿瘤内部哪些因素使部分患者从该组合疗法中获益，而另一些患者复发或根本无反应？

肿瘤周围的“社区”

癌症并非孤立生长；它们存在于一个由免疫细胞、血管和支持组织组成的复杂“社区”，即肿瘤微环境。研究者从 34 名接受过抗血管生成药物、免疫药物或两者联合治疗的晚期肾癌患者中收集了 61 份肿瘤样本。利用单细胞 RNA 测序——一种可读取单个细胞中数千个基因活性的技术——他们绘制了近 33.3 万个细胞的详细图谱。该图谱显示了多种细胞类型，包括癌细胞、能杀伤肿瘤的 T 细胞，以及几类既可促进又可抑制免疫反应的白细胞。

有益与有害的免疫细胞

当团队比较对治疗有反应的患者与无反应者时，发现了明显的模式。应答者肿瘤内往往含有更多的 T 细胞，而来源于髓系细胞群（包括巨噬细胞和中性粒细胞）的细胞较少。无反应者则呈相反模式，尤其在联合治疗后更为明显。对中性粒细胞（一类应答迅速的白细胞）的更深入分析揭示了若干不同亚群。其中一类亚群以强烈的血管生成相关信号和低氧代谢特征为标志，在治疗后于无反应者中显著扩增。这类中性粒细胞与不良预后以及抑制 T 细胞活性的迹象相关联。

来自癌细胞的信号招募了抑制性细胞

癌细胞本身在招募这些有害中性粒细胞方面发挥了关键作用。在无反应者的肿瘤中，癌细胞开启了与炎症和中性粒细胞招募相关的基因。其中两个基因编码血清淀粉样蛋白 A（SAA），这是一种通常在强烈炎症反应中出现的分子。富含 SAA 表达细胞的肿瘤在抵抗治疗的患者中更为常见，且治疗前血液中较高的 SAA 水平与更差的生存期相关。在多个癌症数据集中，SAA 水平高的患者在免疫治疗中的结局往往较差，这提示 SAA 是一种与难治性肿瘤状态相关的标志物。

使 T 细胞失能的通信回路

通过整合单细胞图谱、空间定位数据和小鼠实验，研究者拼凑出了一条通信回路。肿瘤细胞释放的 SAA 将中性粒细胞诱导为一种抑制性表型，这些中性粒细胞产生 VEGFA 并在细胞表面表达称为 CEACAM1 的蛋白。这类中性粒细胞常聚集在一部分表达另一种检查点蛋白 TIM-3 的 CD8 T 细胞附近。来自中性粒细胞表面 CEACAM1 到 T 细胞 TIM-3 的信号使 T 细胞进入疲竭状态，使其即便在 PD-1 阻断药存在下也无法清除癌细胞。在小鼠模型中，阻断 SAA 可使肿瘤对药物组合更敏感并减少中性粒细胞聚集；而阻断 CEACAM1–TIM-3 相互作用，尤其与 PD-1 抑制联合使用时，可恢复 T 细胞活性并减缓肿瘤生长。

让疗法更持久的新靶点

对非专业读者来说，这项研究传达的信息是：一些肾脏肿瘤通过构建由特化中性粒细胞和疲惫 T 细胞组成的保护屏障来逃避现代联合疗法。肿瘤分泌的蛋白 SAA 招募并塑造这些中性粒细胞，随后这些细胞通过 CEACAM1–TIM-3 制动机制使邻近的 T 细胞失声。血液中 SAA 的检测可能有助于识别高风险的耐药患者，而阻断 SAA 或 CEACAM1–TIM-3 链接的药物未来可能加入现有方案。通过破坏这一隐蔽的免疫逃逸通路，未来的治疗或能让更多患者从肾癌免疫疗法中获得持久受益。

引用: Gu, L., Zhang, Q., Liang, Q. et al. PD-1 blockade plus tyrosine kinase inhibitor remodels the tumor microenvironment in advanced renal cell carcinoma. Nat Commun 17, 4626 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70978-z

关键词: 肾细胞癌, 肿瘤微环境, 中性粒细胞, 免疫检查点治疗, 治疗耐药