古细菌和真核生物的MCM环依次融解DNA以启动复制

我们的细胞如何开始复制DNA

每当细胞分裂时，都必须以极高的准确性复制其完整的遗传说明书。这个复制过程始于一个微妙的第一步：需要打开DNA双螺旋的一小段，使复制机器能够进入。本研究以分子细节揭示了在简单生物和复杂生物中，一个关键的环状蛋白机器如何完成这一最初的微小开启动作，为准确的DNA复制奠定基础。

所有生命域中的DNA复制引擎

DNA复制依赖于称为解旋酶的酶，它们将双螺旋的两条链分开，为新的DNA提供模板。在细菌中，一个蛋白复合体首先撬开DNA，然后再装载一个独立的环状解旋酶。相比之下，在古细菌和真核生物中，称为MCM的解旋酶在双链完整的DNA上被装载，随后才变为活性。这个由六个相关蛋白亚基组成的环状复合体必须以某种方式将完全配对的螺旋转变为部分打开的结构，以便其他酶将其扩展成完整的复制叉。

DNA刚开始打开时的快照

研究人员使用高分辨率冷冻电子显微镜捕捉到大量古细菌MCM环套在一段短DNA上的快照。他们观察到两种主要构象。一种中，环形成两个对齐的层并松散地包围完美配对的DNA，仅与之轻微接触。另一种中，这两层彼此旋转，下层更紧密地抓住一条DNA链。在这种错位构象中，靠近一端的部分DNA不再成对配对，而是融解成单链，尽管起始DNA是完全双链的。

撬开DNA的一处微小芳香楔

进一步观察显示，活性环中的三个相邻亚基使用小的伸出环路接触其中一条DNA链。每个环路携带一种扁平的化学基团，称为芳香环，像楔子一样与DNA的糖和碱基堆叠。当相邻亚基之间的一个或两个间隙收紧时，这些楔子会压入DNA的小沟并剥离两个碱基对。当第三个间隙收紧时，四个碱基对被融解。这些收紧步骤与亚基之间特定位点对ATP分子的结合有关，表明ATP结合驱动局部DNA开启逐步增加的序列。

跨物种和病毒共有的通用开启动作

为测试该机制是古细菌系统的特例还是普遍规律，研究团队将他们的结构与数十个已解析的酵母、人类和DNA肿瘤病毒的解旋酶结构进行了比较。他们发现，真核生物的MCM环也采用两种稳定的整体构象：一种保持完全配对的DNA，另一种则将三个等效的芳香楔定位于融解位置。乳头瘤病毒和SV40等病毒的解旋酶在类似位置使用密切相关的芳香基团来打开起始DNA。这种保守性表明，基于芳香楔的融解机制在古细菌、真核生物及若干DNA病毒中是共享的。

从最初融解的碱基对到完整的复制叉

该研究支持这样一种图景：ATP结合将松弛的MCM环转变为活性构象，利用其芳香楔撬开少数碱基对。随后其他细胞因子可以将DNA拉过这个固定的楔子，扩展融解区域，直到两条链完全分离，解旋酶仅套住其中一条。从简单角度看，这项研究解释了一个分子环如何在恰当的时间和地点轻柔地撬开DNA的拉链，从而启动基因组复制这一复杂过程。

引用: Rasouli, S., Myasnikov, A. & Enemark, E.J. Archaeal and eukaryotic MCM rings sequentially melt DNA for replication initiation. Nat Commun 17, 4681 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70961-8

关键词: DNA复制起始, MCM解旋酶, 芳香性楔, 冷冻电子显微镜, 起始点融解