SpiR 是一种促使胆固醇转化的肠道微生物酶

为何肠道菌群与胆固醇重要

高胆固醇是一个常见的担忧，与心肌梗死和中风相关。多数注意力集中在饮食和遗传上，但这项研究揭示了一个在胆固醇控制中令人意外的盟友：我们的肠道微生物。研究人员发现了一种关键的细菌酶，称为 SpiR，它有助于将胆固醇转化为机体无法再吸收的废弃形式。理解这种微观机制或许有朝一日能开创新途径，通过与肠道生态系统协同而非对抗来降低胆固醇。

肠道中的隐形胆固醇排泄通道

每天大约有一克胆固醇进入我们的肠道，来源于食物、胆汁以及肠道上皮自身。约有一半被重新吸收，但部分胆固醇会被定殖的细菌改造成一种称为尿甾烷醇（coprostanol）的形式，该物质随粪便排出而不再回流到血液中。那些微生物善于将胆固醇转化为尿甾烷醇的人，血液胆固醇通常较低；而无菌养殖的动物几乎不进行此类转化。几十年来，科学家们知道细菌具有这种功能，但缺乏对执行这项工作的酶的清晰认识。

寻找微生物的“主力”酶

团队将注意力集中在已知能还原胆固醇的肠道细菌 Eubacterium coprostanoligenes，并在其基因组中寻找与其他生物类固醇处理酶相似的候选基因。他们锁定了 SpiR —— 隶属于一个大型酶家族，该家族通常在环状分子（如激素）上移动并添加氢原子。用工程化的大肠杆菌（E. coli）进行的实验室测试表明，SpiR 将胆固醇转化为胆烯酮（cholestenone），这是通向尿甾烷醇的第一步且必需的一步。SpiR 也能将另一种类固醇孕烯醇酮（pregnenolone）转化为孕酮（progesterone），并执行一系列精确的还原反应，确立了它作为一种多功能但高度选择性的类固醇处理酶的角色。

SpiR 如何处理胆固醇

生物物理测量显示，SpiR 对胆固醇及其下游产物 coprostanone 的结合比对其他相关类固醇更紧密，表明它偏好具有完整侧链的胆固醇类化合物。SpiR 以同源二聚体（homodimer）形式工作，使用常见的细胞辅因子（NADH 和 NAD⁺）在反应过程中传递电子。结构建模将 SpiR 与其他来自细菌和人类的胆固醇作用酶并列，突出了一个很可能执行核心化学反应的保守氨基酸三联体。有趣的是，SpiR 似乎还携带一个不寻常的金属中心，这提示在该酶家族中存在先前未识别的变体。

肠道中携带 SpiR 的生物是谁

为了了解 SpiR 在自然界中的分布，研究人员扫描了成千上万的微生物基因组，发现类 spiR 基因几乎只存在于一个肠道细菌科——Acutalibacteraceae，其中许多菌株尚未被实验室培养得到。来自人类和大鼠的两株能还原胆固醇的分离株都携带 spiR，支持了该菌科在缺氧肠道中以胆固醇作为能量耗散途径的专业化观点。当科学家审查三个人类大型队列中配对的 DNA 与粪便化学数据时，粪便显示出强烈胆固醇转化活性的个体几乎总是存在携带 spiR 的微生物，即使此前被怀疑相关的基因 ismA 缺失也同样成立。

SpiR 作为更强的胆固醇信号

在数百名受试者中，肠道宏基因组中 spiR 基因的存在与胆固醇分解中间产物（胆烯酮和 coprostanone）水平较高以及粪便胆固醇较低高度相关。统计模型表明，仅知道 spiR 是否存在，就能非常准确地预测某人微生物群是否在积极地转化胆固醇，其预测能力优于基于 ismA 或基于哪些细菌物种存在的预测。这意味着 spiR 不只是混合中的另一个酶：它是一个强有力的标志，指示着一个能够主动将胆固醇从循环中移除的微生物组。

这对未来疗法意味着什么

简而言之，这项工作表明，一种特定的细菌酶 SpiR 有助于启动将胆固醇转化为机体排泄的无害废物的过程。尽管饮食、肝功能、胆汁酸和基因等许多其他因素也会影响血胆固醇，但 SpiR 指明了肠道微生物可以贡献的一个具体途径。研究尚未证明提升 SpiR 活性就能在患者体内降低胆固醇，但它提供了一条路线图：识别、培育或未来补充携带 spiR 的细菌，以增强这一天然排泄通道。通过在动物模型和精心设计的人体研究中开展更多研究，SpiR 及其微生物伙伴最终可能成为下一代益生菌或饮食策略的目标，从体内向外支持心脏健康。

引用: Arp, G., Levy, S., Jiang, A.K. et al. SpiR is a gut microbial enzyme that drives cholesterol conversion. Nat Commun 17, 3495 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70820-6

关键词: 肠道微生物组, 胆固醇代谢, 细菌酶, 尿甾烷醇（coprostanol）, 心血管健康