DRP1通过转录调控NF-ĸB诱导神经炎症。

为何这个脑炎症故事重要

包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的许多脑部疾病，如今都被发现与大脑中的慢性炎症有关。本研究揭示了这一过程中一个令人意外的新参与者：一种名为DRP1的蛋白，过去以塑造线粒体著称，但现在也被发现能帮助开启炎性基因。理解这一隐藏角色为在不抑制必要免疫防御的前提下平息有害脑炎症提供了新的思路。

脑免疫细胞内的隐秘开关

我们的大脑含有称为小胶质细胞的常驻免疫细胞以及称为星形胶质细胞的支持细胞。当这些细胞感知到危险时，会释放化学信号，这些信号既可保护也可能损伤邻近的神经元。研究人员使用了小鼠和暴露于细菌成分LPS（常用的炎症触发物）的培养脑细胞，重点研究DRP1这一以将线粒体分割为更小片段而闻名的蛋白，探讨它是否也影响小胶质细胞和星形胶质细胞对炎性挑战的应答方式。

DRP1使炎症基因的表达更响亮

通过在小鼠中部分降低DRP1水平，团队发现LPS暴露后常见的炎症基因激增被明显抑制，尤其是名为Lcn2的基因（编码蛋白脂钙素‑2）。利用精确的单细胞采集技术，他们显示小胶质细胞和星形胶质细胞是该脂钙素‑2爆发的主要来源，多巴胺能神经元也有较小的贡献。在过表达与帕金森病相关的α‑突触核蛋白的小鼠中，脂钙素‑2同样升高，而当DRP1被降低时这一升高被恢复到正常水平，提示其与神经退行性状况存在更广泛的关联。

一个令人意外的细胞核作用

最出人意料的发现来自于科学家观察DRP1在细胞内的迁移位置。炎性刺激后，DRP1从细胞质移动到含有DNA的细胞核。在那里，DRP1结合到控制Rela基因的一段特定DNA序列上，Rela基因编码的p65是NF‑κB的一个亚基，NF‑κB为炎症的主开关。报告基因实验证明，当DRP1存在时该DNA区域的活性增强，敲低DRP1则使其活性下降，表明DRP1像转录因子一样直接促进NF‑κB的产生，进而上调众多下游炎性基因。

脂钙素‑2既是放大器又是诱饵

由于脂钙素‑2是在本研究中被NF‑κB诱导最强的靶基因，研究团队更仔细地检查了其作用。当他们在小胶质细胞中去除或减少Lcn2基因时，LPS无法再引发同样强烈的炎性分子波。值得注意的是，在完全缺失功能性脂钙素‑2基因的细胞中，NF‑κB被困在不活动的Lcn2启动子上，因而可用于激活其他炎性基因的NF‑κB减少。事实上，缺失的基因起到了诱饵的作用，吸附了NF‑κB并削弱了整体反应。这些结果提示脂钙素‑2在存在时放大炎症，而在被删除时又能将NF‑κB转移走，减少对其他有害靶点的激活。

在没有线粒体损伤的情况下发生的炎症

鉴于DRP1以参与线粒体分裂而著称，研究团队检验了降低DRP1的保护作用是否仅归因于线粒体更健康。他们在LPS处理后仔细测量了小胶质细胞的线粒体形态和能量产生，发现在他们的实验条件下并无持久性损伤，尽管炎症反应很强。早期短暂的线粒体形态变化自行恢复且未产生功能性问题。这表明在该模型中，DRP1主要通过其在细胞核中的基因调控作用驱动脑炎症，而非通过线粒体损伤。

这对未来脑部治疗的意义

总体而言，该研究揭示DRP1不仅是线粒体塑形者，还是一个核内开关，帮助启动NF‑κB及以脂钙素‑2为中心的强大炎性轴。研究显示，降低DRP1或破坏脂钙素‑2相关通路可以减弱炎性反应，这为有选择地抑制导致帕金森病和阿尔茨海默病等疾病的有害脑炎症，同时尽可能保留有益免疫功能，提供了新的策略方向。

引用: Lai, Y., Fan, R.Z., Brown, H.J. et al. DRP1 induces neuroinflammation via transcriptional regulation of NF-ĸB.. Nat Commun 17, 4032 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70780-x

关键词: 神经炎症, 小胶质细胞, NF-kappaB, 脂钙素-2, 帕金森病