DRP1 индуцирует нейровоспаление посредством транскрипционного регулирования NF-ĸB.

Почему эта история о воспалении мозга важна

Многие заболевания мозга, включая болезнь Альцгеймера и Паркинсона, сейчас связывают с хроническим воспалением в мозге. В этом исследовании обнаружен неожиданный участник этого процесса: белок DRP1, ранее известный своей ролью в форме митохондрий, также оказывается способным включать провоспалительные гены. Понимание этой скрытой функции открывает новые подходы к тому, как ослабить вредное воспаление мозга, не подавляя при этом жизненно важные иммунные ответы.

Скрытый переключатель в иммунных клетках мозга

В нашем мозге есть собственные иммунные клетки — микроглия, и поддерживающие клетки — астроциты. Когда эти клетки ощущают угрозу, они выделяют химические сигналы, которые могут защищать или повреждать соседние нейроны. Исследователи использовали мышей и культивируемые мозговые клетки, подвергая их действию бактериального компонента LPS, распространённого экспериментального триггера воспаления. Они сосредоточились на DRP1 — белке, наиболее известном ролью в разделении митохондрий на более мелкие фрагменты — и выясняли, влияет ли он также на реакцию микроглии и астроцитов на воспалительные вызовы.

DRP1 усиливает выражение воспалительных генов

Частичное снижение уровня DRP1 у мышей показало, что типичный всплеск экспрессии провоспалительных генов после воздействия LPS заметно ослабевает, особенно для гена Lcn2, кодирующего белок липокалин-2. С помощью точных методов сбора одиночных клеток из мозговой ткани мышей показали, что основными источниками этого выброса липокалин-2 являются микроглия и астроциты, тогда как дофаминергические нейроны вносят меньший вклад. У мышей с переизбыточным содержанием связанного с Паркинсоном белка α-синуклеина липокалин-2 также был повышен, и это повышение нормализовалось при снижении DRP1, что указывает на более широкую связь с нейродегенеративными состояниями.

Неожиданная роль в ядре клетки

Самое неожиданное открытие последовало при изучении местоположения DRP1 внутри клетки. После воспалительной стимуляции DRP1 перемещался из цитоплазмы в ядро — компартмент, где хранится ДНК. Там DRP1 связывался с определённым участком ДНК, контролирующим ген Rela, который даёт субъединицу p65 фактора NF-κB, главного переключателя воспаления. Репортерные анализы показали, что этот участок ДНК становился более активным в присутствии DRP1 и менее активным при его подавлении, что указывает на то, что DRP1 действует подобно транскрипционному фактору, прямо усиливая продукцию NF-κB и, следовательно, множество нижестоящих провоспалительных генов.

Липокалин-2 как усилитель и приманка

Поскольку липокалин-2 был самым сильно индуцируемым таргетом NF-κB в этом исследовании, команда изучила его роль более подробно. При удалении или снижении гена Lcn2 в микроглии LPS больше не вызывал ту же сильную волну воспалительных молекул. Любопытно, что в клетках, полностью лишённых функционального гена липокалин-2, NF-κB оказывался «зажат» на неактивном промоторе Lcn2 и был менее доступен для активации других провоспалительных генов. По сути, отсутствующий ген выступал как приманка, поглощая NF-κB и ослабляя общий ответ. Эти результаты предполагают, что липокалин-2 одновременно усиливает воспаление при присутствии и может, при удалении, отводить NF-κB от других вредных мишеней.

Воспаление без повреждённых митохондрий

Поскольку DRP1 известен своей ролью в делении митохондрий, исследователи проверили, не связаны ли защитные эффекты при снижении DRP1 просто с более здоровыми митохондриями. Они тщательно измерили форму митохондрий и производство энергии в микроглии после лечения LPS и не обнаружили длительных повреждений в их условиях, несмотря на сильное воспаление. Ранние кратковременные изменения формы митохондрий разрешались без функциональных нарушений. Это указывает на то, что в этой модели DRP1 стимулирует воспаление в мозге главным образом через свою ядерную роль в регуляции генов, а не через повреждение митохондрий.

Что это значит для будущих терапий мозга

В целом исследование показывает, что DRP1 — не просто «скульптор» митохондрий: он также является ядерным переключателем, который помогает включать NF-κB и мощную воспалительную ось, центрированную на липокалине-2. Демонстрируя, что снижение DRP1 или нарушение ветви липокалин-2 этого пути может смягчать воспалительный ответ, работа указывает на новые стратегии избирательного охлаждения вредного воспаления мозга, способствующего таким заболеваниям, как Паркинсон и Альцгеймер, при сохранении более целостных полезных иммунных функций.

Цитирование: Lai, Y., Fan, R.Z., Brown, H.J. et al. DRP1 induces neuroinflammation via transcriptional regulation of NF-ĸB.. Nat Commun 17, 4032 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70780-x

Ключевые слова: нейровоспаление, микроглия, NF-kappaB, липокалин-2, болезнь Паркинсона