绒毛细胞通过诱导依赖 OXGR1 与 SOX9 的干细胞程序塑造气道重塑

为何这个气道修复故事很重要

每一口呼吸都掠过一层精细的上皮，它阻挡病菌、灰尘和污染物。当这一屏障受损时，我们的肺和鼻窦必须迅速修补破口。本研究揭示了一类罕见细胞——绒毛细胞——不仅仅是感知威胁。它能够重定向气道的修复方式，导致组织变硬并削弱屏障功能，从而为哮喘和鼻息肉等慢性疾病提供线索。

感知危险的守护细胞

绒毛细胞稀疏地散布在常见的气道上皮中，但它们是强有力的化学哨兵。它们能检测入侵微生物和刺激性颗粒，然后释放突发的信号分子，召集免疫细胞并触发黏液分泌。研究者用霉菌过敏原和流感病毒暴露小鼠来模拟反复的气道损伤。他们注意到绒毛细胞在这些应激下增多，并探问这些哨兵是仅仅报告损伤，还是主动引导组织如何愈合。

当修复偏离正轨

为追踪修复过程，研究团队比较了正常小鼠与缺乏绒毛细胞或缺乏关键绒毛细胞产物的小鼠。所有组在最初均遭受相似的气道上皮损伤。但随时间推移，显现出明显差异。正常小鼠表现出持续的 DNA 损伤、更多的细胞凋亡以及更易渗透的屏障，使示踪分子渗入表面以下。缺乏绒毛细胞或缺乏一类称为半胱氨酸白三烯的脂质信号产生的小鼠，则重建出更紧密、更完整的上皮。这表明绒毛细胞的信号实际上可能阻碍理想的修复，使屏障保持脆弱。

来自深层腺体的干细胞加入修复队伍

表层上皮下方存在黏膜下腺，它们产生黏液并含有以 SOX9 为标志的类干细胞。这些细胞在损伤严重时可以作为后备修复力量。通过事先标记这些腺体细胞，科学家们显示在损伤后，正常小鼠的许多表面干细胞实际上是从腺体向上迁移而来的新成员。这种迁移依赖于绒毛细胞及其通过腺体细胞上的受体 OXGR1 作用的白三烯信号。当绒毛细胞、白三烯产生或 OXGR1 被去除时，来自腺体的干细胞加入表面的数量大幅减少，气道的重塑也减轻，腺体增大和胶原沉积更少。

错误的修复程序如何使气道僵硬

来自腺体的表面干细胞并不表现为通常的局部干细胞。团队分离并测序这些细胞的基因后发现，它们在与炎症相关的开关以及朝向更具可塑性、类肌肉性状的转变上具有更高的活性。它们还启动了许多胶原基因，并且很少生成纤毛——那种有助于清除黏液的微小摆动毛。在活体小鼠中，这对应于表面纤毛细胞减少、维持细胞间连接的蛋白减弱以及更多僵硬纤维组织的标志性变化。值得注意的是，当研究者在气道干细胞中删除 SOX9 时，即便在反复损伤后，上皮仍重新获得丰富的纤毛、更强的细胞间联系和较少的瘢痕形成。

与人类慢性鼻窦病的关联

为检验这一回路在人类疾病中的意义，团队检查了慢性鼻窦炎合并鼻息肉患者与对照者的鼻窦组织。患有息肉的患者拥有更多的绒毛细胞和更多同时表达 SOX9 与类肌蛋白的细胞，同时关键屏障分子 E-钙黏蛋白的水平降低。上述变化越明显，屏障信号似乎越弱。来自人体基底细胞的单细胞基因数据展示了与小鼠相同的 SOX9 驱动程序的印记，提示这一绒毛细胞—干细胞通路在人类气道重塑中也具有活性。

对未来治疗的意义

这些发现勾勒出一条事件链：绒毛细胞感知气道损伤，释放白三烯，激活腺体干细胞上的 OXGR1，随后这些干细胞迁移至表面并用更纤维化、纤毛较少的上皮重建它。虽然这一后备系统能封闭创面，但它留下了增厚的组织和更易渗漏的屏障，可能是慢性气道疾病的根源。针对该回路中的关键环节，如绒毛细胞的白三烯、OXGR1 或干细胞中的 SOX9 活性，可能有助于将修复引导回更健康、更具可塑性的气道表面。

引用: Lee, M., Wang, X., Ye, Q. et al. Tuft cells shape airway remodeling by eliciting OXGR1- and SOX9-dependent stem cell programs. Nat Commun 17, 4356 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70763-y

关键词: 气道重塑, 绒毛细胞, 干细胞, 鼻息肉, 肺修复