Клетки типа "tuft" формируют ремоделирование дыхательных путей, вызывая программы стволовых клеток, зависящие от OXGR1 и SOX9

Почему эта история о восстановлении дыхательных путей важна

Каждый вдох проходит по деликатной оболочке, которая защищает от микробов, пыли и загрязнений. Когда этот барьер повреждается, легкие и пазухи должны быстро устранить утечку. В этом исследовании показано, что редкий тип клеток — так называемые tuft-клетки — делает больше, чем просто обнаруживает проблему. Они могут перенаправлять процессы заживления таким образом, что ткани уплотняются и барьер ослабевает, что проливает свет на хронические состояния, такие как астма и носовые полипы.

Стражи, чувствующие опасность

Tuft-клетки расположены разреженно среди обычной выстилки дыхательных путей, но они являются мощными химическими часами-тревоги. Они способны обнаруживать вторгающиеся микроорганизмы и раздражающие частицы, затем выбрасывать волны сигнальных молекул, привлекая иммунные клетки и вызывая выделение слизи. Исследователи использовали мышей, подвергшихся воздействию спор плесени и вируса гриппа, чтобы смоделировать повторные повреждения дыхательных путей. Они заметили, что при таком стрессе tuft-клетки размножаются, и встала задача: лишь сообщают ли эти стражи о повреждении или активно направляют процесс заживления.

Когда восстановление идет в неверном направлении

Чтобы проследить процесс ремонта, команда сравнила обычных мышей с мышами, лишенными tuft-клеток или ключевых продуктов их деятельности. Все группы изначально получали схожие повреждения выстилки дыхательных путей. Со временем однако выявились заметные различия. У нормальных мышей наблюдались продолжающиеся повреждения ДНК, больше умирающих клеток и более проницаемый барьер, через который трассирующие молекулы просачивались глубже. Мыши без tuft-клеток или без выработки ими специфической группы жироподобных сигналов — цистеинил-лейкотриенов — восстанавливали более плотную и целостную выстилку. Это указывает на то, что сигналы tuft-клеток действительно могут препятствовать оптимальному заживлению и сохранять барьер хрупким.

Восстановительная бригада из глубинных желёз

Под поверхностной выстилкой находятся подслизистые железы, которые продуцируют слизь и содержат стволоподобные клетки, помеченные белком SOX9. Эти клетки могут служить резервной ремонтной бригадой при сильном повреждении. Заранее пометив клетки желез, ученые показали, что после травмы многие поверхностные стволовые клетки у нормальных мышей оказались прибывшими из желез. Эта миграция зависела от tuft-клеток и их лейкотриеновых сигналов, действующих через рецептор OXGR1 на клетках желез. Когда убирали tuft-клетки, синтез лейкотриенов или OXGR1, существенно меньше клеток из желез переходило на поверхность, и ремоделирование дыхательных путей было менее выражено — с меньшим увеличением размеров желез и накоплением коллагена.

Как неправильная программа восстановления уплотняет дыхательные пути

Клетки, пришедшие из желез на поверхность, вели себя иначе, чем обычные местные стволовые клетки. При их изоляции и секвенировании генов эти клетки демонстрировали повышенную активность переключателей, связанных с воспалением и с переходом к более гибким, мышеподобным чертам. Они также включали множество генов коллагена и плохо продуцировали реснички — крошечные качающиеся волоски, которые помогают удалять слизь. В живых мышах это соответствовало поверхности с меньшим количеством реснитчатых клеток, ослабленными белками межклеточных контактов и признаками жесткой, волокнистой ткани. Поразительно, что при удалении SOX9 в стволовых клетках дыхательных путей выстилка восстанавливала обилие ресничек, крепкие клеточные связи и меньше рубцевания, даже после повторных повреждений.

Связь с хроническими заболеваниями пазух у людей

Чтобы проверить, имеет ли эта схема значение для людей, команда изучила ткани пазух у пациентов с хроническим риносинуситом с носовыми полипами и у контрольной группы. У пациентов с полипами оказалось значительно больше tuft-клеток и больше клеток, несущих и SOX9, и мышеподобный белок, а также снижены уровни ключевой молекулы барьера — E-кадгерина. Чем сильнее были эти изменения, тем слабее выглядел сигнальный индикатор барьера. Данные одиночноклеточного секвенирования базальных клеток человека показали отпечаток той же SOX9-опосредованной программы, что и у мышей, что указывает на активность этого пути tuft-клетка → стволовая клетка при ремоделировании человеческих дыхательных путей.

Что это означает для будущих терапий

Эти результаты очерчивают цепь событий, в которой tuft-клетки обнаруживают повреждение дыхательных путей, выделяют лейкотриены и активируют OXGR1 на стволовых клетках желез, которые затем мигрируют на поверхность и восстанавливают её в более фиброзном, менее реснитчатом виде. Хотя эта резервная система заделывает раны, она оставляет утолщенную ткань и более проницаемый барьер, что может лежать в основе хронических заболеваний дыхательных путей. Нацеливание на звенья этой цепочки — например, лейкотриены tuft-клеток, OXGR1 или активность SOX9 в стволовых клетках — может помочь вернуть процесс заживления к более здоровой, гибкой поверхности дыхательных путей.

Цитирование: Lee, M., Wang, X., Ye, Q. et al. Tuft cells shape airway remodeling by eliciting OXGR1- and SOX9-dependent stem cell programs. Nat Commun 17, 4356 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70763-y

Ключевые слова: ремоделирование дыхательных путей, tuft-клетки, стволовые клетки, носовые полипы, восстановление легких