丙酮酸代谢酶Dlat诱导线粒体蛋白高乙酰化以限制HFpEF心脏的脂肪酸氧化

这项心脏研究为何重要

心力衰竭常被描绘为心脏泵功能减弱，但约一半患者的心脏收缩仍然正常。相反，心脏变得僵硬，难以在心跳间期放松，这种情况称为射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）。HFpEF患者多为年长者，常合并肥胖、高血压或糖尿病。本研究提出了一个简单而关键的问题：HFpEF中心脏的能量工厂出了什么问题，能否通过切换分子开关帮助这些工厂更清洁地燃烧脂肪？

当心脏的燃料使用失衡时

健康的心脏像饥饿且灵活的发动机，大部分能量来自燃烧脂肪酸，但也能根据需要切换燃料。在HFpEF中，这种灵活性丧失。研究人员使用将高脂饮食与升压药物相结合的小鼠模型，重现了HFpEF的关键特征：心脏僵硬、呼吸困难、运动能力差以及心肌增厚和瘢痕形成。尽管这些心脏摄取了大量脂肪，详细测量显示它们并未有效燃烧这些脂肪。相反，脂肪滴在心肌细胞内堆积，暗示细胞内深处负责脂肪燃烧的线粒体出现了交通堵塞。

一种堵塞心脏能量工厂的化学“标记”

团队聚焦于一种微妙的化学标记——乙酰化，即小的乙酰基附着于蛋白上，常常改变它们的功能。通过绘制数千个此类标记的分布，他们发现HFpEF心脏普遍存在高乙酰化，尤其在线粒体内、并且集中在执行脂肪酸氧化（FAO）途径的蛋白上。这表明脂肪燃烧酶本身被化学性“粘堵”了。当研究者通过给予烟酰胺核苷（一种类似维生素的NAD+前体）来提升天然去乙酰化酶活性时，线粒体乙酰化程度下降。结果是脂肪酸燃烧改善、脂肪沉积减少，心脏僵硬、肺部充血和运动不耐受都得到缓解。

一个出乎意料的丙酮酸酶的角色

更深入挖掘后，科学家们探究是什么驱动了这种线粒体高乙酰化。被纯化线粒体的蛋白质组学指向了一个突出候选者：Dlat，丙酮酸脱氢酶复合体的一个组分，通常帮助将糖类衍生燃料转化为可用能量。在HFpEF心脏中，随着疾病进展Dlat水平稳步上升。当仅在心肌细胞中人为提高Dlat时，线粒体蛋白——包括关键的FAO酶——变得高度乙酰化，脂肪燃烧受阻，脂滴和有毒脂类代谢产物积累。仅在心脏中过度表达Dlat的基因工程小鼠出现舒张功能障碍、心脏扩大和僵硬以及脂肪充斥的心肌细胞，即便没有系统性代谢疾病，也高度模拟了HFpEF。

在一个关键点被关掉的脂肪燃烧酶

研究随后将Dlat的一个重要靶点锁定为HADHA，线粒体三功能蛋白的核心成分，负责长链脂肪酸拆解的若干末端步骤。通过生化拉下实验和纯化蛋白，作者显示Dlat与HADHA发生物理结合并直接向其转移乙酰基，尤其是在一个称为K728的赖氨酸位点。当该位点被乙酰化时，HADHA的酶活性下降，脂肪酸中间体通过通路的流动减慢。将K728突变为不可乙酰化的形式可以保护HADHA活性、减少细胞内脂滴积累，并减弱过量Dlat的有害影响。在活体小鼠中，提高Dlat过表达心脏内的HADHA水平，或用天然化合物腐胺（spermidine）药理性激活HADHA，能恢复脂肪酸氧化、清除脂质堆积并改善舒张功能。

把分子见解转化为可能的治疗方法

为测试在已建立的HFpEF中降低Dlat是否真正有益，研究人员在他们的双重打击小鼠模型中使用了一种心脏靶向基因治疗来部分沉默Dlat。这降低了FAO蛋白的线粒体乙酰化，改善了脂肪酸驱动的呼吸，减少了脂滴负担，并缓解了心脏僵硬和肺部充血，而且未引起体重、血压或血糖的重大变化。综上，这些发现勾勒出一条清晰的事件链：现代生活中常见的代谢应激在心脏中上调Dlat；Dlat随后乙酰化并抑制HADHA及相关酶；脂肪酸氧化停滞；有毒脂类中间产物积累，促成HFpEF中观察到的僵硬、能量匮乏的心脏。

这对僵硬心脏的患者意味着什么

通俗来说，这项研究表明某些HFpEF心脏并非仅仅“疲惫”——它们的燃料通路在化学层面被错误调控。一个处理糖类的酶Dlat兼具乙酰化活性，过度标记心脏的脂肪燃烧机器，尤其是HADHA，切断了高效利用脂肪的途径并促进有害脂质积聚。通过重建这些化学标记的平衡——要么通过用NAD+前体提升去乙酰化能力，要么通过像腐胺这样的化合物直接增强HADHA，或选择性地降低Dlat活性——可能有望恢复更清洁的脂肪燃烧并缓解心脏僵硬。尽管这些方法尚需在患者中验证，但它们突出了线粒体蛋白乙酰化作为对抗HFpEF的有前景且可药物干预的杠杆。

引用: Wang, Y., Guo, D., Zhu, J. et al. Pyruvate metabolism enzyme Dlat induces mitochondria protein hyperacetylation to limit fatty acid oxidation in the HFpEF heart. Nat Commun 17, 3929 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70703-w

关键词: 射血分数保留型心力衰竭, 脂肪酸氧化, 线粒体乙酰化, Dlat酶, HADHA