La enzima del metabolismo del piruvato Dlat induce hiperacetilación de proteínas mitocondriales para limitar la oxidación de ácidos grasos en el corazón con FEp preservada

Por qué importa este estudio cardíaco

La insuficiencia cardiaca suele imaginarse como una bomba debilitada, pero en aproximadamente la mitad de los pacientes el corazón aún se contrae con normalidad. En su lugar, se vuelve rígido y tiene dificultades para relajarse entre latidos, una condición llamada insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (FEp preservada). Las personas con FEp preservada suelen ser de mayor edad y convivir con obesidad, hipertensión o diabetes. Este estudio plantea una pregunta sencilla pero crucial: ¿qué falla en las centrales energéticas del corazón en la FEp preservada, y podemos accionar un interruptor molecular para ayudar a que esas centrales quemen grasas de forma más eficiente?

Cuando el uso de combustible del corazón se desajusta

Los corazones sanos son motores voraces y flexibles, obtienen la mayor parte de su energía quemando ácidos grasos, pero están preparados para cambiar de combustible según se necesite. En la FEp preservada se pierde esa flexibilidad. Usando un modelo murino que combina una dieta alta en grasa con un fármaco que eleva la presión arterial, los investigadores recrearon las características clave de la FEp preservada: corazones rígidos, falta de aire, pobre capacidad de ejercicio y músculo cardiaco engrosado y con cicatrices. Aunque estos corazones absorbían bastante grasa, mediciones detalladas mostraron que no la estaban quemando de forma eficiente. En su lugar, las gotas de grasa se acumularon dentro de las células cardiacas, sugiriendo un atasco en la maquinaria de combustión de grasas situada en las mitocondrias, las centrales eléctricas celulares.

Una “etiqueta” química que obstruye las centrales del corazón

El equipo se centró en una marca química sutil llamada acetilación, en la que un pequeño grupo acetilo se agrega a las proteínas y a menudo altera su función. Al cartografiar miles de estas marcas, descubrieron que los corazones con FEp preservada estaban plagados de hiperacetilación, especialmente dentro de las mitocondrias y en particular sobre proteínas que ejecutan la vía de oxidación de ácidos grasos (OA). Esto sugería que las propias enzimas de la combustión de grasas estaban químicamente “atascadas”. Cuando los investigadores aumentaron las enzimas desacetilasas naturales administrando ribósido de nicotinamida, un precursor de la NAD+ similar a una vitamina, la acetilación mitocondrial descendió. Como resultado, mejoró la combustión de ácidos grasos, disminuyeron los depósitos de grasa, y se aliviaron la rigidez cardiaca, la congestión pulmonar y la intolerancia al ejercicio.

El papel inesperado de una enzima del piruvato

Investigando más a fondo, los científicos preguntaron qué impulsaba esa hiperacetilación mitocondrial. La proteómica de mitocondrias purificadas señaló a un candidato destacado: Dlat, un componente del complejo de la piruvato deshidrogenasa que normalmente ayuda a convertir el combustible derivado de azúcares en energía utilizable. En los corazones con FEp preservada, los niveles de Dlat aumentaron de forma sostenida a medida que la enfermedad empeoraba. Cuando Dlat se incrementó de forma artificial solo en las células del músculo cardiaco, las proteínas mitocondriales —incluidas enzimas clave de la OA— se acetilaron intensamente, la combustión de grasas falló y se acumularon gotas lipídicas y subproductos grasos tóxicos. Ratones diseñados para sobreproducir Dlat únicamente en el corazón desarrollaron disfunción diastólica, corazones agrandados y rígidos, y cardiomiocitos cargados de grasa, replicando de cerca la FEp preservada incluso sin enfermedad metabólica sistémica.

Una enzima quemagrasas desactivada en un punto crítico

El estudio identificó entonces uno de los objetivos más importantes de Dlat: HADHA, un componente central de la proteína trifuncional mitocondrial que realiza varios pasos finales en la degradación de ácidos grasos de cadena larga. Mediante experimentos bioquímicos de pull‑down y proteínas purificadas, los autores demostraron que Dlat se une físicamente a HADHA y le transfiere directamente grupos acetilo, especialmente en una única lisina denominada K728. Cuando este sitio estaba acetilado, la actividad enzimática de HADHA disminuía y el flujo de fragmentos de ácidos grasos a través de la vía se ralentizaba. Mutar K728 para que no pudiera ser acetilada protegió la actividad de HADHA, redujo la acumulación de gotas de grasa en las células y atenuó los efectos dañinos del exceso de Dlat. En ratones vivos, aumentar los niveles de HADHA en corazones con sobreexpresión de Dlat o activar farmacológicamente HADHA con el compuesto natural espermidina restauró la oxidación de ácidos grasos, eliminó la acumulación lipídica y mejoró la función diastólica.

Convertir la comprensión molecular en posibles tratamientos

Para probar si reducir Dlat podría ayudar realmente en la FEp preservada ya establecida, los investigadores emplearon una terapia génica dirigida al corazón para silenciar parcialmente Dlat en su modelo murino de dos impactos. Esto redujo la acetilación mitocondrial de proteínas de la OA, mejoró la respiración impulsada por ácidos grasos, disminuyó la carga de gotas lipídicas y alivió la rigidez cardiaca y la congestión pulmonar, todo ello sin cambios importantes en el peso corporal, la presión arterial o la glucemia. En conjunto, estos hallazgos delinean una cadena clara de eventos: los estreses metabólicos comunes en la vida moderna regulan al alza Dlat en el corazón; Dlat acetila y desactiva a HADHA y enzimas relacionadas; la oxidación de ácidos grasos se detiene; y se acumulan intermedios grasos tóxicos, contribuyendo al corazón rígido y con falta de energía observado en la FEp preservada.

Qué significa esto para las personas con corazones rígidos

En términos prácticos, este estudio sugiere que algunos corazones con FEp preservada no están simplemente “cansados”: sus líneas de combustible están desreguladas químicamente. Una enzima de procesamiento de azúcares, Dlat, actúa como agente acetilante que sobreetiqueta la maquinaria de combustión de grasas del corazón, especialmente HADHA, cortando el uso eficiente de las grasas y favoreciendo la acumulación perjudicial de lípidos. Al reequilibrar estas etiquetas químicas —ya sea potenciando la desacetilación con precursores de NAD+, reforzando directamente HADHA con compuestos como la espermidina, o atenuando selectivamente la actividad de Dlat— podría ser posible restaurar una combustión de grasas más limpia y ablandar un corazón rígido. Aunque estas estrategias deben probarse aún en pacientes, ponen de manifiesto la acetilación de proteínas mitocondriales como una palanca prometedora y farmacológicamente abordable en la lucha contra la FEp preservada.

Cita: Wang, Y., Guo, D., Zhu, J. et al. Pyruvate metabolism enzyme Dlat induces mitochondria protein hyperacetylation to limit fatty acid oxidation in the HFpEF heart. Nat Commun 17, 3929 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70703-w

Palabras clave: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, oxidación de ácidos grasos, acetilación mitocondrial, enzima Dlat, HADHA