一种二氢尿嘧啶 CRBN 配体在异双功能靶向蛋白降解剂中缓解 IMiD 相关安全风险

为什么更安全的“智能药”很重要

许多现代抗癌药通过指示细胞去降解有害蛋白来发挥作用。这一策略前景广阔，但也可能干扰新血细胞的生成，导致血细胞计数下降及其他副作用。本文探讨了为何某些“智能”药物会在骨髓中产生问题，并描述了一种可能使未来药物对健康造血细胞更友好的新型构件。

旧药、新用途与新风险

故事始于沙利竣（thalidomide），该药曾用于缓解妊娠恶心，后被证实可致严重畸形。数十年的研究表明，沙利竣及其相关药物（现用于治疗多发性骨髓瘤）通过招募细胞的降解机器来破坏某些调控蛋白而发挥作用。药物设计者将这一机制用于新型的双头分子——蛋白降解剂，这类分子将目标蛋白与细胞内的降解标签器牵到一起。然而，当这些降解剂采用类沙利竣片段时，可能会无意中诱导额外蛋白的降解，包括对正常造血至关重要的 Ikaros 和 Aiolos。

对造血细胞的非预期影响

研究人员首先在白血病细胞中通过高通量蛋白分析绘制了现有类沙利竣降解剂的作用谱。许多这些分子完成了其主要任务，但也降低了 Ikaros 和 Aiolos 的水平。随后团队转向来自骨髓的人类干/祖细胞，这些细胞能分化出所有血液谱系。在这里，常用的多发性骨髓瘤药物，如来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide），抑制了细胞扩增但并未直接杀死细胞。通过使用基因编辑工具去除 Ikaros 或受药物对接的蛋白 cereblon，他们确认通过 cereblon 介导的 Ikaros 丢失在这种生长受阻中起关键作用。

骨髓中细胞命运如何被重编程

为了解这对造血的影响，作者追踪了数千种蛋白，观察干细胞向红细胞和白细胞谱系分化的过程。当 Ikaros 被去除（无论是通过基因编辑还是类沙利竣药物），细胞朝向红细胞前体和某些类型白细胞的生成减少。相反，它们更倾向于走向产生血小板的巨核细胞谱系，并显示出一种激活的类抗病毒反应。这些模式在用来那度胺或伊伯度胺处理的细胞中可见，但在暴露于本文所述新化合物的细胞中则未见到。在被工程化为对这些药物敏感的小鼠中，来那度胺使白细胞计数下降，再次把 Ikaros 和 Aiolos 的丢失与血液相关的副作用联系起来。

用于更安全降解剂的新“把手”

为了寻找一种更安全地利用 cereblon 的方法，研究团队在化学库中筛选了那些能与 cereblon 结合但不具有沙利竣不稳定、构型易变核心的分子。他们锁定了一种小型的二氢尿嘧啶衍生物，称为化合物 2，该化合物与 cereblon 结合力强、化学稳定，并在体内外测试中表现良好。关键的是，在白血病细胞和工程小鼠模型中，该化合物未引起 Ikaros 或 Aiolos 的降解，也未干扰人类造血干细胞的生长或成熟。化学家随后借助结构学研究，在这一新的 cereblon 把手上连接了链节和目标结合头，构建出可以去除测试蛋白 BRD4 的完整降解剂，同时避免了类沙利竣片段常见的非特异性靶点降解。

对未来药物的意义

这项工作表明，可以保留 cereblon 的有益“标记并降解”作用，同时避免对造血细胞的大部分连带损害。通过将类沙利竣核心替换为基于二氢尿嘧啶的结构，药物设计者创造出对所选目标蛋白有效而又不剥夺 Ikaros 和 Aiolos 等关键调控因子的降解剂。对患者而言，这一策略可能转化为未来的治疗方案，在保持靶向蛋白降解益处的同时，降低贫血、白细胞减少或血小板相关问题的风险，尤其是在癌症以外的长期使用情形中。

引用: Rodrigo-Brenni, M.C., Komen, J.C., Hamza, G.M. et al. A dihydrouracil CRBN ligand mitigates IMiD associated safety liabilities in heterobifunctional targeted protein degrader. Nat Commun 17, 4460 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70663-1

关键词: 靶向蛋白降解, cereblon 配体, IMiD 安全性, 造血干细胞, PROTAC 设计