Een dihydrouracil-CRBN-ligand vermindert IMiD-gerelateerde veiligheidsrisico’s in heterobifunctionele gerichte proteïnedegraders

Waarom veiligere slimme medicijnen ertoe doen

Veel moderne kankergeneesmiddelen werken door cellen te instrueren schadelijke eiwitten weg te gooien. Deze strategie biedt veelbelovende mogelijkheden, maar kan ook het proces van bloedcelvorming verstoren, wat leidt tot lage bloedwaarden en andere bijwerkingen. Dit artikel onderzoekt waarom sommige van deze “slimme” geneesmiddelen problemen in het beenmerg veroorzaken en beschrijft een nieuwe bouwsteen die toekomstige medicijnen vriendelijker voor gezonde bloedcellen kan maken.

Oud middel, nieuwe toepassingen en nieuwe risico’s

Het verhaal begint met thalidomide, ooit voorgeschreven tegen ochtendlijkschheid en later in verband gebracht met ernstige geboorteafwijkingen. Decennia onderzoek lieten zien dat thalidomide en verwante middelen, die nu gebruikt worden bij de behandeling van multipel myeloom, werken door het afweersysteem van de cel in te schakelen om bepaalde regulerende eiwitten af te breken. Geneesmiddeldesigners hebben deze truc hergebruikt in nieuwere tweeledige moleculen genaamd proteïnedegraders, die een doelwit-eiwit samenbrengen met een cellulaire afbraaksignalering. Wanneer deze degraders echter thalidomide-achtige onderdelen gebruiken, kunnen ze onbedoeld de afbraak van extra eiwitten veroorzaken, waaronder Ikaros en Aiolos, die belangrijk zijn voor normale bloedcelontwikkeling.

Ongewenste treffers in bloedvormende cellen

De onderzoekers brachten eerst in kaart hoe bestaande thalidomide-gebaseerde degraders zich gedragen in leukemiecellen met behulp van grootschalige proteïneanalyse. Veel van deze moleculen deden hun werk, maar verlaagden ook de niveaus van Ikaros en Aiolos. Het team ging vervolgens naar humane stam- en voorlopercellen uit beenmerg, die alle bloedlijnen voortbrengen. Hier remden veelgebruikte multipel-myeloommiddelen zoals lenalidomide en pomalidomide de celuitbreiding zonder de cellen direct te doden. Met genbewerkingstools om Ikaros of het eiwit cereblon, dat als het geneesmiddeldock fungeert, te verwijderen, bevestigden ze dat het verlies van Ikaros via cereblon centraal stond in deze groeirem.

Hoe het celdoel in het merg wordt omgebogen

Om te zien wat dit betekende voor bloedvorming, volgden de auteurs duizenden eiwitten terwijl stamcellen zich ontwikkelden naar rode en witte bloedlijnen. Wanneer Ikaros werd verwijderd, hetzij door genbewerking hetzij door thalidomide-achtige middelen, verschoven de cellen weg van het maken van rode bloedvoorlopers en sommige typen witte cellen. In plaats daarvan kozen ze een route richting plaatjesproducerende megakaryocyten en toonden ze tekenen van een geactiveerde antivirale-achtige respons. Deze patronen waren terug te zien in cellen behandeld met lenalidomide of iberdomide, maar niet in cellen blootgesteld aan de nieuwe verbinding die in de studie wordt beschreven. In geconstrueerde muizen die gevoelig waren gemaakt voor deze middelen verlaagde lenalidomide het aantal witte bloedcellen, wat opnieuw het verlies van Ikaros en Aiolos koppelde aan bloedgerelateerde bijwerkingen.

Een nieuw handvat voor veiligere degraders

Op zoek naar een veiliger manier om cereblon te benutten doorzocht het team chemische verzamelingen naar moleculen die aan cereblon binden zonder de instabiele, vormveranderende kern van thalidomide te delen. Ze concentreerden zich op een klein dihydrouracil-gebaseerd verbinding, genoemd verbinding 2, dat sterk aan cereblon bond, chemisch stabiel was en goed presteerde in laboratorium- en dierproeven. Cruciaal was dat deze verbinding, zowel in leukemiecellen als in het gemodificeerde muismodel, niet leidde tot afbraak van Ikaros of Aiolos en de groei of rijping van humane bloedstamcellen niet verstoorde. Met structurele studies bevestigden chemici vervolgens linkers en doelbindende koppen aan dit nieuwe cereblon-handvat om volledige degraders te bouwen die een testeiwit, BRD4, konden verwijderen terwijl de gebruikelijke thalidomide-gekoppelde neveneffecten werden vermeden.

Wat dit betekent voor toekomstige medicijnen

Dit werk laat zien dat het mogelijk is de nuttige “afvallabeling”-activiteit van cereblon te behouden terwijl veel van de nevenschade aan bloedvormende cellen wordt vermeden. Door de thalidomide-achtige kern te vervangen door een dihydrouracil-gebaseerde variant, creëerden geneesmiddeldesigners degraders die effectief waren tegen hun gekozen eiwit maar niet de sleutelregulatoren zoals Ikaros en Aiolos wegvaagden. Voor patiënten kan deze benadering resulteren in toekomstige behandelingen die de voordelen van gerichte eiwitafbraak behouden met een lager risico op bloedarmoede, lage wittecellen of plaatjesgerelateerde problemen, vooral bij langdurig gebruik buiten kankerbehandelingen.

Bronvermelding: Rodrigo-Brenni, M.C., Komen, J.C., Hamza, G.M. et al. A dihydrouracil CRBN ligand mitigates IMiD associated safety liabilities in heterobifunctional targeted protein degrader. Nat Commun 17, 4460 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70663-1

Trefwoorden: gerichte proteïneafbraak, cereblon-liganden, IMiD-veiligheid, hematopoëtische stamcellen, PROTAC-ontwerp