TYK2 在伴有 TDP-43 病理的阿尔茨海默病大脑中介导神经炎症

这项研究为何关乎大脑健康

阿尔茨海默病通常以淀粉样斑块和神经纤维缠结来描述，但许多患者还存在第二类、更隐匿的损伤，涉及一种称为 TDP-43 的蛋白以及持续的脑内炎症。该研究深入探讨了一个特定免疫开关 TYK2 如何助长这种炎症和神经元丧失。因为已有针对该开关的药物用于其他疾病，这项工作为一小部分阿尔茨海默病及相关疾病患者开辟了朝向更个体化、以炎症为导向的治疗的现实路径。

易损神经细胞中的隐秘 RNA 信号

作者关注一种出现在神经细胞细胞质中的奇异分子——双链 RNA。通常，我们的细胞使用单链 RNA 作为 DNA 指令的工作拷贝。当双链 RNA 出现在错误的位置时，细胞会将其视为危险信号，类似病毒入侵。通过检查死后阿尔茨海默病患者的大脑组织，研究团队发现这种双链 RNA 特异性地在那些胞体内含有异常聚集的 TDP-43 蛋白的神经元中堆积，而非其应在的细胞核中。该现象并未与经典的阿尔茨海默病标志——淀粉样斑块和 tau 缠结——重叠，提示存在一种仅影响特定神经元的额外损伤途径。

思维相关大脑区的炎症普遍升高

为评估该危险反应的广泛性，研究者分析了来自若干参与记忆与认知的大脑区域的大型基因表达数据集。他们发现，干扰素刺激基因——当细胞感知类似病毒的危险时被激活的基因——在阿尔茨海默病大脑中持续位列最强激活的通路之一。病程早期退化的区域，如海马旁回和额叶区域，表现出尤其显著的激活。这一模式支持这样的观点：神经元在响应包括双链 RNA 在内的内部窘迫信号，且这种抗病毒程序的慢性激活可能促成持续的脑内炎症与退化。

找出可能受益于现有药物的人群

由于并非所有阿尔茨海默病患者表现相同的分子模式，团队构建了一个精细的机器学习管线来预测哪些患者可能对抑制干扰素信号的药物有反应。他们使用被称为隐匿外显子（cryptic exons）的微妙 RNA“口吃痕迹”——当 TDP-43 未能执行其常规 RNA 编辑功能时出现的异常额外序列片段——作为脑内 TDP-43 问题的读出标志。脑样本中含有多个此类隐匿外显子的患者被标记为具有 TDP-43 病理。在这个亚群（而非其他亚群）中，模型预测两种已上市药物——巴瑞替尼（baricitinib）和鲁索替尼（ruxolitinib，均为已有适应证的 Janus 激酶抑制剂）更可能减缓与疾病相关的分子改变。这表明未来的临床试验应将这些药物特异性地定位于其分子指纹显示 TDP-43 相关炎症的患者。

一个关键开关：TYK2 与更精确的抑制剂

为理解机制，研究者在多种人类神经细胞模型中重现了有害的双链 RNA 信号。随后他们使用基因组范围的 CRISPR 敲除筛选——系统性关闭基因以观察哪些缺失在 RNA 压力下能让细胞存活——发现一个激酶 TYK2 与干扰素受体和调控因子一道成为筛选的高命中目标，明确将其置于毒性反应的中心位置。当通过基因手段降低 TYK2 水平时，细胞在很大程度上免受双链 RNA 诱导的死亡。团队随后测试了 deucravacitinib，一种最近获批用于银屑病的高选择性 TYK2 口服抑制剂。在多种类神经元样细胞中，该药在远低于广谱 JAK 抑制剂的剂量下就能阻断有害反应，并在蛋白水平分析中抑制下游炎症信号。

为复杂大脑过程找到简单血液线索

要把未来疗法精准化到合适人群，临床需要一个反映此类特定脑内炎症的标志物。研究者转向数万名志愿者的庞大遗传与血液蛋白数据集。那些天然携带 TYK2 基因部分功能丧失变体的人——本质上是该免疫开关的内在下调——血中趋化因子 CXCL10 水平较低。在他们的细胞模型中，双链 RNA 强烈提升 CXCL10 释放，而针对 TYK2 的药物可将其水平拉回。即便在实验上将 TDP-43 推出细胞核并形成聚集体时，CXCL10 也会升高，并且由选择性 TYK2 抑制剂最有效地恢复至正常水平。这使得血液或脑脊液中的 CXCL10 成为一个有前景、可检测的生物标志物，用以识别其神经退行性病变由该通路驱动的患者。

这对未来治疗的意义

总体而言，该研究支持这样一种图景：某些阿尔茨海默病大脑——以及如 ALS 等相关疾病的大脑——由于 TDP-43 功能障碍，缓慢积累双链 RNA。反复触发的抗病毒警报系统在神经元内被持续激活，TYK2 是其中的关键控制节点，最终导致炎症与细胞死亡。通过结合人类大脑组织、先进的细胞模型、CRISPR 遗传学、大规模蛋白测量与人群数据，作者有力地论证了 TYK2 是一个可行的、潜在改变疾病进程的靶点。尽管现有的 TYK2 药物可能尚未有效穿过血脑屏障，但这项工作为开发能进入大脑的 TYK2 抑制剂和基于 CXCL10 的检测奠定了基础，有望为具有明确 TDP-43 病理的阿尔茨海默病患者带来更精确、个性化的疗法。

引用: König, L.E., Rodriguez, S., Hug, C. et al. TYK2 mediates neuroinflammation in Alzheimer’s disease brains with TDP-43 pathology. Nat Commun 17, 3967 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70243-3

关键词: 阿尔茨海默病, 神经炎症, TDP-43, TYK2, 双链 RNA