人类与小鼠颜面发育的基因表达动力学：单细胞水平的研究

面孔如何成形

人类面部起始于一组微小的组织芽，这些组织必须以极高的精确度生长、迁移并融合。如果这些早期步骤出错，就可能出现常见的先天差异，例如唇裂和腭裂。本研究使用强大的单细胞技术，以前所未有的细节观察发育中人类胚胎和小鼠面部中成千上万个单个细胞在早期的行为，并将它们的活动与正常面部变异及疾病联系起来。

逐细胞观察幼年面部

研究人员构建了一幅详尽的图谱（或图集），覆盖受孕后四到八周的人类面部发育——正是上唇和腭形成的关键时期。他们从24名人类胚胎的面部区域分离出近9.6万个人核，并测定每个细胞中哪些基因处于活跃状态。这使他们能够将细胞归类为八大类，包括类结缔组织的间充质、来自外胚层的表面层、血管、血细胞、免疫细胞、早期肌细胞、颅部神经嵴细胞以及一群仍可分化为多种谱系的早期祖细胞。通过追踪基因活动随发育时间的变化，他们能够看到早期祖细胞如何分支为更专门化的类型。

比较人类与小鼠的面部

为了识别面部发育中哪些特征是跨物种共享的、哪些是人类特有的，研究团队在小鼠中进行了对应实验。他们收集了与人类样本大致对应发育阶段的小鼠胚胎面部组织，并再次对数以万计的细胞进行单细胞分辨率分析。大多数主要细胞类型在两种物种之间高度相似，使用重叠的基因组合执行各自功能。然而，颅部神经嵴细胞——这些迁移性细胞构建了面部的大部分结构——显示出最低的保守性，这提示该细胞群的变化可能是面部形态进化差异的基础。人类样本中还包含一群在小鼠面部中未表现为独立簇的特殊早期祖细胞，这提示可能存在人类特有的特征或采样差异。

聚焦于特化的细胞“邻域”

在大类之外，作者在间充质、外胚层和与神经嵴相关的人群中识别出数十种更细的亚型。例如，他们将间充质细胞细分为将形成鼻部结构、上颌、腭突、软骨以及成骨的成骨细胞等亚群。外胚层细胞被划分为表层、内耳前体、眼部细胞、垂体和甲状腺祖细胞，以及若干与腭相关的不同表面细胞。通过将该图谱与空间基因表达数据相结合——即在胚胎薄切片上将基因活动映射回物理位置——团队能够把许多亚型分配到具体区域，如额鼻区、咽弓，或面部各组织融合的精确区域。

从细胞类型到面部性状与先天缺陷

当将这一图谱与人类遗传学研究结合时，其价值凸显。利用将常见遗传变体与面部形态细微差异联系起来的大型数据集，作者询问哪些细胞亚型表达这些变体邻近的基因。依赖于骨骼或软骨的性状，例如下颌与下巴的凸出程度或鼻眼间距，最强烈地与间充质亚型相关。相比之下，诸如唇厚或耳朵大小等软组织测量则在外胚层表面细胞中富集。当团队将唇裂和腭裂的遗传研究叠加到图谱上时，他们发现风险变体聚集于在特定与融合相关的间充质和腭表面外胚层中活跃的基因。同样，在患有口面裂畸形的儿童中，新出现的罕见蛋白改变突变在某些外胚层和上皮亚型中尤为常见，强调了这些薄表层的重要性，尽管它们仅构成面部组织的一小部分。

这对理解面部意味着什么

综上所述，这项工作表明我们的面容特征及唇腭裂的风险源于许多不同细胞亚型在狭窄发育时间窗内的共同作用。该图谱揭示了早期面部中哪些精确的细胞“邻域”对遗传改变最为敏感，为未来研究具体基因和变体如何改变发育提供了路线图。对非专业读者来说，关键结论是，唇裂和腭裂等先天差异并非由单一的“面部基因”引起，而是由构建鼻子、嘴唇和腭的复杂细胞群体的扰动造成。通过在人体和小鼠中绘制这些细胞群体，本研究为更好的诊断、针对性疗法以及更深入理解早期发育中微小变化如何塑造人类面貌多样性奠定了基础。

引用: Khouri-Farah, N., Manchel, A., Wentworth Winchester, E. et al. Gene expression dynamics of human and mouse craniofacial development at the single-cell level. Nat Commun 17, 3714 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70232-6

关键词: 颜面发育, 单细胞RNA测序, 唇裂与腭裂, 神经嵴细胞, 面部遗传学