GREM1 在表达瘦素受体的骨骼细胞中发挥作用以介导植入周围的纤维化

为什么有些关节植入物会失败

全髋关节和全膝关节置换术已经从根本上改善了数百万关节炎患者的生活。然而，相当一部分患者最终会出现人工关节松动，即植入物不再牢固地抓住骨组织。金属周围没有长出坚固的骨组织，反而形成了一层柔软的纤维层，植入物可能开始晃动，导致疼痛，有时需要再次进行大手术。该研究提出了一个简单但重要的问题：术后机体的愈合反应出了什么问题？我们能否将其引导回生成骨组织，而不是瘢痕样组织？

植入物周围的拉锯战

当将关节植入物置入体内时，靠近器械的骨髓细胞面临选择：它们可以成熟为形成骨组织的细胞，从而把植入物牢牢固定，或者转变为产生纤维组织的细胞，形成一个薄弱、光滑的界面。研究人员关注一类带有瘦素受体的骨髓细胞。这些瘦素受体阳性的骨骼细胞在正常情况下有助于构建和修复骨组织。检查接受翻修手术的患者组织以及具有松动植入物的小鼠组织时，研究团队发现纤维层中的大多数细胞来自这一本应构建骨骼的细胞群，提示它们的原始使命被转向了别的方向。

将愈合重定向的分子刹车

这项工作集中在一种分泌蛋白——Gremlin-1（简称 GREM1）上，它已知可抑制促进骨生成的信号。在人和小鼠的植入周围组织中，纤维层内的瘦素受体阳性细胞产生了高水平的 GREM1，而附近健康骨组织中的相似细胞几乎不产生这些蛋白。这些纤维化细胞不仅表现出瘢痕的标志；它们还保留了成骨细胞的标记，暗示它们原本是骨形成细胞却被改道。作者显示，在小鼠术后愈合过程中，这些瘦素受体阳性细胞先开启早期的成骨标志，随后随着围绕松动植入物的软层成熟，又获得了 GREM1 和纤维化标志。

关闭 GREM1 以产生骨而非瘢痕

为检验 GREM1 是否真正驱动这一有害转换，团队在小鼠中仅在瘦素受体谱系细胞中基因性删除了 Grem1。接受通常会产生纤维界面的外科操作后，这些动物体内的植入物周围反而生成了更厚的骨组织，纤维组织明显减少。机械测试显示，它们的植入物更加牢固。细胞和基因分析揭示了原因：缺乏 GREM1 时，促进骨形成的信号通路（广义上称为 BMP 和 WNT 通路）更为活跃，而与纤维化和失控细胞增殖相关的基因被下调。将这些缺失 GREM1 的细胞移植到其他位置时，它们更倾向于形成骨和脂肪而非瘢痕组织，证实其内在程序已被重置。

阻断纤维化的抗体治疗

基因操控并非临床上切实可行的治疗方法，因此研究者在小鼠中尝试了一种类似药物的策略，在植入物附近注射一种中和抗体以吸附 GREM1。

这对未来关节手术可能意味着什么

这项研究表明，一些植入物松动的关键原因是原本的成骨细胞被 GREM1 推向了产生软性纤维套的方向。通过阻断 GREM1，无论是在实验模型中通过有针对性的基因改变还是使用抗体，研究人员都能将平衡重新倾向于健康的骨生长而非瘢痕。尽管在任何治疗进入临床之前仍需更多工作，但这些发现将 GREM1 指向了一个有希望的分子靶点，用于保护关节置换并有可能在不立即采取再次大手术的情况下挽救失效的植入物。

引用: Suhardi, V.J., Oktarina, A., Niu, Y. et al. GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis. Nat Commun 17, 4353 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70111-0

关键词: 关节置换, 植入周围纤维化, 骨愈合, GREM1, 无菌松动