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GREM1 wirkt in leptinrezeptor-expressierenden Skelettzellen, um peri‑implantäre Fibrose zu vermitteln

2026-03-23 · Zurück zur Übersicht

Warum einige Gelenkimplantate versagen

Totale Hüft‑ und Knieendoprothesen haben das Leben von Millionen Menschen mit schmerzhafter Arthrose verändert. Dennoch entwickelt bei einer beträchtlichen Zahl von Patienten schließlich eine Lockerung der Prothese, bei der das Implantat den Knochen nicht mehr fest umschließt. Statt dass starker Knochen um das Metall wächst, bildet sich eine weiche, fibröse Schicht und das Implantat kann zu wackeln beginnen, was Schmerzen verursacht und manchmal eine weitere größere Operation notwendig macht. Diese Studie stellt eine einfache, aber wichtige Frage: Was läuft in der Wundheilungsreaktion nach der Operation schief, und können wir sie wieder dahin lenken, dass Knochen statt narbenähnlichem Gewebe entsteht?

Figure 1. Wie das Blockieren eines einzelnen Proteins dem Knochen helfen kann, ein Gelenkimplantat zu verankern, statt eine lockere Narbenschicht zu bilden

Ein Tauziehen um das Implantat

Wenn ein Gelenkimplantat eingesetzt wird, stehen Knochenmarkzellen in der Nähe der Vorrichtung vor einer Entscheidung: Sie können zu knochenbildenden Zellen reifen, die das Implantat verankern, oder sie können zu fibrösen, Gewebe produzierenden Zellen werden, die eine schwache, glatte Grenzfläche schaffen. Die Forscher konzentrieren sich auf eine bestimmte Gruppe von Markzellen, die einen Rezeptor für das Hormon Leptin tragen. Diese leptinrezeptorpositiven Skelettzellen helfen normalerweise beim Aufbau und der Reparatur von Knochen. Anhand von Gewebeproben von Patienten mit Revisionsoperationen sowie von Mäusen mit gelockerten Implantaten fanden die Forscher, dass die meisten Zellen in der fibrösen Schicht aus eben dieser knochenbildenden Population stammten, was darauf hindeutet, dass ihre ursprüngliche Aufgabe umgelenkt worden war.

Eine molekulare Bremse, die die Heilung umleitet

Die Arbeit konzentriert sich auf ein sezerniertes Protein namens Gremlin‑1 oder GREM1, das dafür bekannt ist, knochenwachstumsfördernde Signale zu blockieren. Sowohl im humanen als auch im murinen peri‑implantären Gewebe produzierten leptinrezeptorpositive Zellen in der fibrösen Schicht hohe Mengen an GREM1, während ähnliche Zellen im benachbarten gesunden Knochen sehr wenig herstellten. Diese fibrotischen Zellen zeigten nicht nur Marker für Vernarbung; sie behielten auch Marker knochenbildender Zellen bei, was darauf hindeutet, dass es sich um Knochenbildner handelte, die umprogrammiert worden waren. Die Autoren zeigen, dass diese leptinrezeptorpositiven Zellen im Verlauf der Heilung bei Mäusen zunächst frühe Knochenmarker einschalten und später GREM1 sowie fibrotische Marker gewinnen, während die weiche Schicht um ein gelockertes Implantat heranreift.

GREM1 abschalten, um Knochen statt Narbe zu wachsen

Um zu testen, ob GREM1 tatsächlich diesen schädlichen Wechsel antreibt, entfernte das Team genetisch das Grem1‑Gen nur in Zellen der leptinrezeptorischen Abstammungslinie bei Mäusen. Als diese Tiere einem chirurgischen Eingriff unterzogen wurden, der normalerweise eine fibröse Grenzschicht erzeugt, entwickelten sie stattdessen dichteren Knochen um das Implantat und deutlich weniger fibröses Gewebe. Mechanische Tests zeigten, dass ihre Implantate fester verankert waren. Zell‑ und Genanalysen erklärten das Warum: Ohne GREM1 wurden knochenfördernde Signalwege, allgemein bekannt als BMP‑ und WNT‑Pfad, aktiver, während Gene, die mit Fibrose und unkontrolliertem Zellwachstum verknüpft sind, herunterreguliert wurden. Wenn diese GREM1‑freien Zellen an einen anderen Ort transplantiert wurden, bildeten sie bevorzugt Knochen und Fett statt Narbengewebe, was bestätigte, dass ihr inneres Programm zurückgesetzt worden war.

Antikörperbehandlung, die Fibrose blockiert

Genetische Manipulation ist keine praktikable Therapie für Patienten, daher erprobten die Untersucher einen medikamentähnlichen Ansatz bei Mäusen, indem sie einen neutralisierenden Antikörper injizierten, der GREM1 in der Nähe des Implantats bindet.

Figure 2. Wie die Neutralisierung eines schädlichen Signals in Knochenzellen die Heilung von weichem Narbengewebe zu festem Knochen umleitet

Wurde der Antikörper ab dem Zeitpunkt der Operation verabreicht, verringerte er die Zahl der leptinrezeptorischen Abstammungszellen in der fibrösen Schicht, reduzierte das Narbengewebe und förderte gleichzeitig die Neubildung von Knochen, ohne offensichtliche Veränderungen in entfernten Knochen. Implantate in behandelten Tieren ließen sich schwerer herausziehen, was auf eine stärkere Verbindung hinweist. Bemerkenswerterweise führte die Gabe des Antikörpers auch dann, wenn sie später erfolgte, nachdem bereits eine ausgereifte fibröse Schicht vorhanden war, weiterhin dazu, dass der Körper dieses Gewebe in Knochen umbaute und so erneut die mechanische Stabilität des Implantats verbesserte.

Was das für zukünftige Gelenkoperationen bedeuten könnte

Die Studie legt nahe, dass ein wesentlicher Grund für das Lösen mancher Implantate darin besteht, dass normalerweise knochenbildende Zellen durch GREM1 dazu gedrängt werden, eine weiche fibröse Hülle zu bilden. Durch das Blockieren von GREM1, sei es durch gezielte genetische Veränderungen in experimentellen Modellen oder durch den Einsatz von Antikörpern, konnten die Forscher das Gleichgewicht wieder zugunsten gesunden Knochenwachstums und weg von Narbenbildung verschieben. Zwar sind weitere Arbeiten erforderlich, bevor eine Behandlung die Klinik erreicht, doch deuten die Ergebnisse darauf hin, dass GREM1 ein vielversprechender molekularer Ansatzpunkt zum Schutz von Gelenkprothesen ist und möglicherweise das Retten versagender Implantate ermöglichen könnte, ohne sofort auf eine erneute größere Operation zurückgreifen zu müssen.

Zitation: Suhardi, V.J., Oktarina, A., Niu, Y. et al. GREM1 acts in leptin receptor-expressing skeletal cells to mediate peri-implant fibrosis. Nat Commun 17, 4353 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70111-0

Schlüsselwörter: Gelenkersatz, peri‑implantäre Fibrose, Knochenheilung, GREM1, aseptische Lockerung