精子中来源于tRNA的RNA加工将非遗传性表型传递给秀丽隐杆线虫的后代

父亲如何在不改变DNA的情况下影响后代

我们通常认为父母通过DNA中编码的基因把性状传给子女。这项研究表明，父亲也可以通过精子中的微小RNA分子在不改变DNA序列的情况下影响后代。作者在微小线虫秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中工作，揭示了一类特殊的RNA——由转运RNA（tRNA）切割而成的片段——如何帮助把生存相关性状从父代传给子代，显示出一种深度保守的、非基因性的遗传层面。

藏在精子里的微小RNA信息

细胞利用tRNA作为构建蛋白质的适配子，但这些分子也可以被切成较短的片段，称为源自tRNA的RNA（tDRs）。在哺乳动物中，tDR在精子中异常丰富，并能影响子代的代谢和发育，但它们如何产生及发挥作用尚不清楚。作者首先询问这一现象是否存在于哺乳动物之外。他们从雄性秀丽隐杆线虫中纯化精子并测序小RNA，发现tDR在虫子精子中显著富集，类似于小鼠。某些tDR类型，尤其来自甘氨酸（Gly-GCC）和谷氨酸（Glu-CTC）tRNA的片段，特别丰富，这提示特定tDR可能是跨代携带信息的关键分子。

决定信号的RNA切割酶

团队接着关注这些tDR如何被产生和调控。线虫缺乏哺乳动物中一类主要的RNA切割酶家族，但它们有一个单一的RNaseT2酶，称为RNST-2。通过CRISPR破坏rnst-2基因，他们构建了RNST-2要么完全缺失、要么带有单个催化位点失活突变的线虫。在这些突变雄虫中，精子中的tDR显著增加，尤其是对应于半个tRNA分子的较长片段。详细分析显示，在正常雄虫中，RNST-2有助于修剪或去除这些较长的tRNA半分子，将群体转向较短的片段。在突变体中，这一步修剪失败：来自Gly-GCC和Glu-CTC的较长5′ tRNA半片累积，雄性生育力下降，表明适当加工的tDR对健康精子很重要。

从改变的精子RNA到改变的胚胎

在精子中发现额外的tDR令人有提示性，但它们对后代真的重要吗？为检验这一点，研究者将rnst-2突变雄虫与正常雌虫交配，并用灵敏的RNA测序分析个体早期胚胎。即使在2细胞时期——胚胎自身基因组尚未完全激活之前——他们也观察到变化：一个关键的翻译因子ife-2上调。到8细胞时期，出现了更广泛的转变，包括许多组蛋白基因（用于包装DNA）表达下降以及大量蛋白质质量控制相关基因的改变。这些协调的变化表明，精子tDR的载荷可以在狭窄的发育窗口内重新调节胚胎的基因表达格局。

不改变DNA却能遗传的生存性状

其影响远超早期发育。rnst-2突变父亲的后代在刚孵化为幼虫时在长期饥饿条件下的存活能力优于对照，但成年后它们对热胁迫更为脆弱，且与应激反应和蛋白质合成相关的基因活性降低。为将这些效应具体归因于Gly-GCC和Glu-CTC tDR，团队将互补的“反tDR”RNA显微注射入母体生殖细胞系。这些反义分子结合目标tDR并在受精后阻断其功能。当Gly-GCC和Glu-CTC tDR被中和时，先前改变的胚胎基因表达大体回复至正常，成年后代的增强热敏感性也被逆转——这为这些特定精子tDR因果传递非遗传性性状提供了强有力的证据。

一种保守的非基因性遗传系统

综上，结果揭示了一个基于RNA的遗传系统，其中RNaseT2酶RNST-2塑造了精子中特定tRNA片段的大小和丰度。这些tDR随后在早期胚胎中作用，重置基因表达，最终改变后代应对饥饿和高温的能力。由于在哺乳动物精子中类似的tDR已与小鼠的饮食诱导性性状相关，本研究将这一微小线虫确立为剖析父亲通过RNA传递信息机制的有力模型，为熟知的遗传密码增加了一个灵活的表观遗传层面。

引用: Galambos, N.S., Crocker, O.J., Schneider, B.K. et al. tRNA-derived RNA processing in sperm transmits non-genetically inherited phenotypes to offspring in C. elegans. Nat Commun 17, 3999 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70029-7

关键词: 表观遗传遗传, 精子RNA, tRNA片段, 秀丽隐杆线虫, 父系效应