精子中のtRNA由来RNA処理がC. elegansにおける非遺伝的表現型を子孫へ伝達する

父親がDNAを変えずに子に影響を与えるしくみ

親が子へ形質を伝える主な手段はDNAにコードされた遺伝子だと考えられています。本研究は、父親が精子中の小さなRNA分子を通じてDNA配列を変えずに子に影響を与え得ることを示します。走査線状線虫Caenorhabditis elegansを用いて、著者らはトランスファーRNA（tRNA）から切り出された特別なクラスのRNAが、父から子へ生存に関わる形質を伝えるのに寄与することを明らかにし、深く保存された非遺伝的な継承層を示しています。

精子に乗る小さなRNAメッセージ

細胞はタンパク質を合成する際にtRNAをアダプターとして使いますが、同じ分子が短く切断されてtRNA由来RNA（tDR）と呼ばれる断片になります。哺乳類ではtDRが精子に異常に多く含まれ、子の代謝や発生に影響を与えることが示されていますが、その生成機構や働きは不明でした。著者らはこの現象が哺乳類に限られないかをまず問いました。雄C. elegansから精子を精製して小RNAをシーケンスしたところ、線虫の精子にもtDRが豊富に存在し、マウスと似た傾向があることが分かりました。特に、グリシン用（Gly‑GCC）およびグルタミン酸用（Glu‑CTC）のtRNA由来断片が多く見られ、特定のtDRが世代間の情報担体として重要であることが示唆されます。

信号を決めるRNA切断酵素

次にチームは、これらのtDRがどのように生成・制御されるかに注目しました。線虫は哺乳類に見られる主要なRNA切断酵素ファミリーの一部を欠いていますが、RNaseT2型の酵素が一つ、RNST-2として存在します。CRISPRでrnst-2遺伝子を撹乱することで、RNST-2が完全に失われている、あるいは触媒残基が一つ無効化された線虫を作成しました。これらの変異雄では精子中のtDRが増加し、特にtRNA分子の半分に相当する長めの断片が多くなりました。詳細解析により、正常な雄ではRNST-2が長いtRNAハーフを切り揃えるか除去することで、断片群をより短いものへとシフトさせていることが示されました。変異体ではその切り揃えが失われ、Gly‑GCCやGlu‑CTC由来の長い5′ tRNAハーフが蓄積し、雄の受精能力が低下することから、適切に処理されたtDRが健康な精子に重要であることが示唆されます。

変化した精子RNAから変化した胚へ

精子に余分なtDRが見つかっただけではそれが子に影響を与えるかは示せません。これを確かめるため、研究者らはrnst-2変異雄と正常雌を交配させ、個々の初期胚を高感度なRNAシーケンスで調べました。胚自身のゲノムが本格的に働く前の2細胞期でも変化が観察され、重要な翻訳因子であるife-2の発現が上昇していました。8細胞期には、DNAを詰めるヒストン遺伝子群の発現低下や、タンパク質品質管理に関わる大規模な遺伝子群の変動など、広範なシフトが現れました。これらの協調的な変化は、精子のtDRを運ぶ“荷物”が限られた発生ウィンドウで胚の遺伝子発現風景を再調整することを示唆します。

DNA変化なしに継承される生存形質

影響は初期発生を超えて現れました。rnst-2変異父の子は孵化直後の幼虫期に長期の飢餓に対してより生存率が高かった一方で、成体になると熱ストレスに対して脆弱になり、ストレス応答やタンパク質合成に結びつく遺伝子の活性が低下していました。これらの効果を特にGly‑GCCおよびGlu‑CTC由来tDRに帰属させるため、チームは母親の生殖細胞に相補的な“アンチtDR” RNAを微量注入しました。これらのアンチセンス分子は標的tDRに結合して受精後の機能を阻害します。Gly‑GCCとGlu‑CTCのtDRを中和すると、胚の異常な遺伝子発現は大部分が正常へ戻り、成体子の高い熱感受性も回復しました。これはこれら特定の精子tDRが非遺伝的形質を因果的に伝達する強い証拠です。

非遺伝的継承のための保存されたシステム

総じて、結果はRNaseT2酵素RNST-2が精子中の特定のtRNA断片の長さと量を形作り、これらのtDRが初期胚で遺伝子発現を再設定して最終的に子の飢餓や熱への対処を変えるRNAベースの継承システムを明らかにします。哺乳類の精子に見られる類似のtDRがマウスで食事に起因する形質と結び付けられてきたことから、C. elegansにおける本研究は、父親がRNAを介して情報を伝える仕組みを分子レベルで解剖するための強力なモデルを確立し、遺伝コードに重なる柔軟なエピジェネティックな層を付け加えます。

引用: Galambos, N.S., Crocker, O.J., Schneider, B.K. et al. tRNA-derived RNA processing in sperm transmits non-genetically inherited phenotypes to offspring in C. elegans. Nat Commun 17, 3999 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70029-7

キーワード: エピジェネティックな継承, 精子RNA, tRNA断片, C. elegans, 父性効果