肥大细胞分泌的神经生长因子驱动 ILC2 在膀胱癌中的促肿瘤功能

这项研究为何重要

膀胱癌常见、治疗后易复发，且许多患者无法从现代免疫疗法中获益。本研究揭示了肿瘤内神经、类过敏细胞与免疫细胞之间一条意想不到的通讯通路，该通路实际上有助于癌症生长。通过识别这一链条中的关键分子“开关”，该工作提出了一种可药物干预的新策略，可能使难治性膀胱肿瘤对现有治疗更为敏感。

膀胱肿瘤中的隐匿神经信号

我们的器官被大量神经支配，这些神经释放生长因子以维持正常功能。其中一种因子，神经生长因子（NGF），已知参与膀胱活动和疼痛的调控。作者分析了大型患者数据集，发现NGF水平较高的膀胱癌与总体生存期和无进展生存期较差相关。随后他们在患者样本中直接测量NGF，观察到膀胱癌患者的尿液和肿瘤组织中NGF含量高于健康供体的样本，这表明是肿瘤微环境中NGF丰富，而非全身性的变化。

类过敏免疫细胞接收该信号

研究团队聚焦于一类先天免疫细胞——ILC2s（先天淋巴细胞2型），它们在行为上有点类似驱动过敏的辅助T细胞，但反应更快速。早期研究曾提示ILC2可帮助膀胱肿瘤逃避免疫攻击。本研究通过挖掘RNA测序数据并进行针对性检测，显示人类ILC2优先表达TrkA，这是NGF的高亲和力受体，而其他相关受体基本缺失。从患者血液和肿瘤中分离的ILC2显示出尤其强的TrkA表达，提示它们在膀胱癌微环境中已被特化为感应NGF。

肥大细胞是主要的NGF来源

多余的NGF来自何处？研究者将目光投向肥大细胞——这些充满颗粒的细胞以其在过敏中的作用著称，且已知存在于膀胱组织。在肿瘤样本中，肥大细胞不仅比健康膀胱更多，而且携带更高水平的NGF。高分辨率成像显示这些富含NGF的肥大细胞与表达TrkA的ILC2紧密相邻，暗示存在局部直接通讯。在体外共培养实验中，肥大细胞激活ILC2使其释放大量2型细胞因子，这一效应可被选择性TrkA抑制剂阻断，证实肥大细胞来源的NGF是激发ILC2活性的强效且快速的触发因素。

该回路如何保护肿瘤免受攻击

在膀胱癌小鼠模型中，研究者确认表达NGF受体的ILC2在肿瘤中积累，而癌细胞本身几乎不表达该受体。缺乏ILC2的小鼠在接种肿瘤后存活时间更长。研究进一步跟踪ILC2激活的下游后果，发现调节性T细胞大量积聚——这类免疫细胞在正常情况下避免过度炎症，但也能抑制抗肿瘤反应。ILC2在培养条件下能将初始T细胞转化为调节性T细胞，其部分依赖于细胞因子IL‑13。在带肿瘤的小鼠中，清除ILC2或去除调节性T细胞均能改善存活，这一结果强调了肥大细胞→NGF→ILC2→调节性T细胞这一链条共同压制保护性免疫。

阻断该“开关”以增强治疗效果

由于TrkA位于这一免疫抑制回路的顶端，作者测试了药理学阻断该受体是否能抑制肿瘤生长。对带瘤小鼠进行系统性或膀胱内给药的TrkA抑制剂治疗延长了存活期，且降低了ILC2活性和调节性T细胞数量。重要的是，当该抑制剂与抗PD‑1免疫检查点药物联合使用时，两者的协同效果优于单独用药。对患者癌症数据集的分析也显示，高NGF表达的肿瘤通常伴随更多检查点分子，且预测对免疫疗法的响应较差，这提示抑制NGF‑TrkA信号可能有助于将“冷”且耐药的肿瘤转变为可响应的类型。

对患者的意义

这项工作揭示，在膀胱癌中，通常被视为神经养护因子的NGF可以被肿瘤通过肥大细胞和ILC2劫持，建立起由调节性T细胞组成的免疫庇护所。由于已有TrkA抑制剂并在其他适应症中具有可接受的安全性，针对ILC2上的TrkA提供了一种切实可行的新策略来削弱这一庇护机制。未来，这类药物，尤其是在膀胱内局部给药并与检查点抑制剂联用时，可能改善目前对标准免疫疗法耐药患者的预后，并且在其他富含ILC2的癌种中，类似的NGF驱动回路也可能具有相关性。

引用: Falquet, M., El Ahanidi, H., Gomez-Cadena, A. et al. Mast-cell derived nerve growth factor drives ILC2 pro-tumoral functions in bladder cancer. Nat Commun 17, 3061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69841-y

关键词: 膀胱癌, 肿瘤免疫, 神经生长因子, 先天淋巴细胞, 免疫疗法耐药