El factor de crecimiento nervioso derivado de mastocitos impulsa funciones pro-tumorales de las ILC2 en el cáncer de vejiga

Por qué importa esta investigación

El cáncer de vejiga es frecuente, suele recidivar tras el tratamiento y muchos pacientes no se benefician de las inmunoterapias modernas. Este estudio descubre una línea de comunicación inesperada entre nervios, células de tipo alérgico y células inmunes dentro de los tumores de vejiga que, en realidad, favorece el crecimiento del cáncer. Al identificar un “interruptor” molecular clave en esta cadena, el trabajo sugiere una nueva vía farmacológica para hacer que los tumores de vejiga resistentes sean más vulnerables a los tratamientos existentes.

Una señal nerviosa oculta en los tumores de vejiga

Nuestros órganos están densamente inervados por nervios que liberan factores de crecimiento para mantener la función normal. Uno de estos factores, el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya se conocía por ayudar a controlar la actividad vesical y el dolor. Los autores examinaron grandes bases de datos de pacientes y hallaron que los cánceres de vejiga con niveles elevados de NGF se asociaban con peor supervivencia global y libre de progresión. Luego midieron NGF directamente en muestras de pacientes y observaron que la orina y el tejido tumoral de personas con cáncer de vejiga contenían más NGF que las muestras de donantes sanos, lo que apunta a un microambiente tumoral rico en NGF más que a un cambio generalizado en el organismo.

Las células inmunes de tipo alérgico reciben la señal

El equipo se centró en un grupo de células inmunes innatas llamadas ILC2, que se comportan de forma parecida a las células T ayudantes que impulsan alergias pero responden más rápidamente. En trabajos previos, las ILC2 se habían implicado en ayudar a los tumores de vejiga a escapar del ataque inmune. Aquí, mediante minería de datos de secuenciación de ARN y pruebas dirigidas, los investigadores mostraron que las ILC2 humanas expresan preferentemente TrkA, el receptor de alta afinidad para NGF, mientras que otros receptores relacionados están mayormente ausentes. Las ILC2 tomadas de sangre y de tumores de pacientes mostraron una expresión particularmente alta de TrkA, lo que sugiere que están preparadas para detectar NGF específicamente en el microambiente del cáncer de vejiga.

Los mastocitos como fuente principal de NGF

¿De dónde viene el NGF extra? Los investigadores se centraron en los mastocitos: células con gránulos, conocidas por su papel en las alergias y ya descritas en tejido vesical. En las muestras tumorales, los mastocitos no solo eran más abundantes que en vejigas sanas, sino que además contenían mayores cantidades de NGF. Imágenes de alta resolución revelaron estos mastocitos ricos en NGF situados en estrecha proximidad a ILC2 positivas para TrkA, lo que sugiere una comunicación local directa. En cocultivos de laboratorio, los mastocitos activaron a las ILC2 para que liberaran grandes cantidades de citocinas de tipo 2, un efecto que podía suprimirse con un inhibidor selectivo de TrkA, confirmando que el NGF derivado de mastocitos es un disparador potente y rápido de la actividad de las ILC2.

Cómo este circuito protege a los tumores del ataque

Usando un modelo murino de cáncer de vejiga, los investigadores confirmaron que las ILC2 que expresan el receptor de NGF se acumulan en los tumores, mientras que las propias células cancerosas muestran muy poco de este receptor. Cuando se generaron ratones sin ILC2, sobrevivieron más tiempo tras la implantación tumoral. El estudio siguió las consecuencias aguas abajo de la activación de las ILC2 y encontró una marcada acumulación de células T reguladoras: células inmunes que normalmente previenen la inflamación excesiva pero que también pueden atenuar las respuestas antitumorales. Las ILC2 fueron capaces de convertir linfocitos T naïve en células T reguladoras en cultivo, apoyándose en parte en la citocina IL-13. En ratones con tumores de vejiga, eliminar las ILC2 o las células T reguladoras mejoró la supervivencia, lo que subraya una cadena mastocito → NGF → ILC2 → célula T reguladora que colectivamente suprime la inmunidad protectora.

Bloquear el interruptor para mejorar el tratamiento

Dado que TrkA se sitúa en la cima de este circuito inmunosupresor, los autores probaron si bloquear farmacológicamente el receptor podía frenar el crecimiento tumoral. Tratar a ratones portadores de tumor con un inhibidor de TrkA, ya sea sistémicamente o directamente en la vejiga, prolongó la supervivencia y redujo tanto la actividad de las ILC2 como el número de células T reguladoras. Importante, cuando este inhibidor se combinó con un fármaco anti-PD-1 (inhibidor de punto de control), las dos terapias funcionaron mejor juntas que por separado. El análisis de bases de datos de pacientes con cáncer mostró además que los tumores con alta expresión de NGF tendían a tener más moléculas de punto de control y se predecía que responderían peor a la inmunoterapia, lo que sugiere que atenuar la señalización NGF–TrkA podría ayudar a convertir tumores “fríos” y resistentes en otros que respondan.

Qué significa esto para los pacientes

Este trabajo revela que, en el cáncer de vejiga, el NGF —más conocido por nutrir los nervios— puede ser secuestrado por los tumores a través de mastocitos e ILC2 para construir un refugio inmunológico compuesto por células T reguladoras. Dado que ya existen inhibidores de TrkA con perfiles de seguridad aceptables en otros contextos, dirigir TrkA en las ILC2 ofrece una estrategia nueva y tangible para debilitar este refugio. En el futuro, estos fármacos, especialmente cuando se administren directamente en la vejiga y se combinen con inhibidores de puntos de control, podrían mejorar los resultados para pacientes cuyos tumores actualmente resisten la inmunoterapia estándar, y circuitos impulsados por NGF similares podrían ser relevantes en otros tipos de cáncer ricos en ILC2.

Cita: Falquet, M., El Ahanidi, H., Gomez-Cadena, A. et al. Mast-cell derived nerve growth factor drives ILC2 pro-tumoral functions in bladder cancer. Nat Commun 17, 3061 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69841-y

Palabras clave: cáncer de vejiga, inmunidad tumoral, factor de crecimiento nervioso, células linfoides innatas, resistencia a la inmunoterapia