Baloxavir 在治疗致命性流感 A(H5N1) HA 2.3.4.4b 群系小鼠感染中优于奥司他韦、法匹拉韦和金刚烷胺

这对未来流感威胁为何重要

禽流感通常被视为农场和野生动物的问题，但一种名为 H5N1 的新毒株已开始感染牛和人，增加了大流行的担忧。本研究提出了一个非常务实的问题：如果这种情况发生，现有哪些流感药物最有可能挽救生命？研究者在一个成熟的小鼠严重 H5N1 疾病模型中，直接比较了四种获批药物，结果显示其中一种——baloxavir——明显更为出色。他们的结果有助于指导在该病毒若在人群中广泛传播时，应优先考虑哪些药物。

一株危险的病毒在扩散

这项工作聚焦于 H5N1 的一个现代分支，称为 2.3.4.4b 群系，该群系已在野鸟和家禽中跨洲传播，并已感染狐狸、海豹、牛等哺乳动物及少数人类病例。在动物和罕见的人类感染中，病毒可由肺蔓延到大脑，导致严重的肺损伤、神经系统症状，并常致死亡。针对该确切毒株的疫苗尚未大规模储备，因此直接抑制病毒的抗病毒药物在疫情扩展时可能至关重要。作者此前在体外细胞实验中显示这些病毒对若干获批流感药物呈敏感，但尚不清楚这种体外敏感性是否能在活体中转化为真实的保护效果。

把四种流感药物放在同一场对比试验中

研究团队用两株最初从北美野鸟分离的高致死性 H5N1 病毒感染小鼠。未治疗的情况下，几乎所有小鼠很快出现体重下降、震颤和后肢无力等脑部受累征象，并在约一周内死亡。随后科学家将不同组别的小鼠分别用四种药物之一治疗，这些药物各自阻断病毒生命周期的不同步骤：奥司他韦（一种阻止病毒释放的常用药）、baloxavir（一种新药，抑制关键的病毒复制酶）、法匹拉韦（另一种针对聚合酶的药物）和金刚烷胺（一种较老的药，阻断病毒离子通道）。剂量和给药时机选取旨在反映或超过现实中的人体暴露，包括预防性使用和感染后一天才开始的治疗情形。

Baloxavir 在肺和脑中抑制病毒

Baloxavir 成为明显的优胜者。感染后 24 小时给予一次性 baloxavir，80% 的小鼠存活，基本避免了体重下降和明显的疾病表现，并显著降低了肺和脑组织中的病毒量。在较高剂量下，几乎检测不到病毒。显微镜下，接受 baloxavir 治疗的动物肺部仅见到少量散在的损伤区域，而未治疗小鼠则出现广泛的肺炎。重要的是，baloxavir 在很大程度上阻止了病毒侵入大脑，解决了 H5N1 感染最令人恐惧的一个特征。对治疗后病毒的基因分析仅发现与降低 baloxavir 敏感性相关的稀有变异，表明在本研究条件下耐药并不常见。

其他药物在关键方面表现不足

奥司他韦——当前流感储备的主力——即使在远高于常规人用剂量的情况下也只表现出部分益处。高剂量治疗能适度改善生存率并降低肺中的病毒水平，但无法保护大脑或完全防止重症。法匹拉韦尽管作用于病毒复制机械，也仅提供部分保护：一些小鼠存活时间延长，且在高剂量下肺损伤有所减轻，但肺和脑中的病毒水平仍然很高。金刚烷胺曾广泛用于流感治疗，但因季节性毒株普遍产生耐药而被基本弃用，在本研究中任何剂量下均未显示有意义的益处，在未感染小鼠中最高剂量甚至显现毒性迹象。

这对大流行应对规划意味着什么

对非专业读者而言，结论是：面对这种危险的禽流感变体，并非所有流感药物都一样。在这一严格的小鼠模型中，只有 baloxavir 一贯使动物存活，同时阻止病毒从肺扩散到大脑。奥司他韦和法匹拉韦有一定帮助，但未能充分控制感染，金刚烷胺则完全失败。虽然小鼠结果不能完全保证在人类中的相同结局，但强烈提示在储备和优先配置药物时应考虑 baloxavir——或以其为核心构建的联合用药方案——以便在 H5N1 2.3.4.4b 群系若引发严重人类暴发时提供最佳医疗后备。

引用: Andreev, K., Jones, J.C., Kandeil, A. et al. Baloxavir outperforms oseltamivir, favipiravir, and amantadine in treating lethal influenza A(H5N1) HA clade 2.3.4.4b infection in mice. Nat Commun 17, 2937 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69721-5

关键词: H5N1 禽流感, 流感抗病毒药物, baloxavir, 大流行准备, 小鼠感染模型