肿瘤选择性双特异性抗体通过B7-H3介导的顺式抑制EGFR，增强抗肿瘤效能并最小化毒性

为何更聪明的抗癌抗体很重要

许多癌症依赖于细胞表面一种强大的生长开关——EGFR。能够关闭此开关的药物可以缩小肿瘤并延长生存期，但它们常常也损伤同样依赖EGFR的健康皮肤和肠道细胞，导致疼痛性皮疹和消化问题。本研究描述了一种新抗体IBI334，旨在主要在肿瘤细胞上关闭EGFR而保护正常组织，可能提供强效抗癌作用同时显著减少副作用。

寻找肿瘤专有的“通道”

研究者首先在大型癌症数据库和肿瘤样本中搜索与EGFR一同出现但在健康器官中罕见的标记。他们将注意力集中在B7-H3上，这是一种在正常组织中几乎检测不到但在许多EGFR阳性肿瘤（包括肺癌、头颈癌、胰腺癌和结直肠癌）中显著升高的表面蛋白。对人体肿瘤切片的染色证实，肿瘤细胞常常同时携带EGFR和B7-H3，而正常皮肤显示出EGFR但无B7-H3，其他健康组织两者均低表达。该模式表明B7-H3可作为一种“肿瘤标志”，帮助将阻断EGFR的药物更选择性地导向癌细胞。

构建双钥匙抗体

为利用这一差异，团队设计了一种双特异性抗体——一个分子具有两只不同的臂，一只臂可结合EGFR，另一只结合B7-H3。他们将多种候选EGFR和B7-H3结合子组合，并在癌细胞和正常皮肤细胞中筛选数十对抗体。目标是一种在肿瘤中强效阻断而在皮肤上活性较弱的分子。最终获胜的设计（后被优化为IBI334）采用了中等强度的EGFR臂配对高亲和力的B7-H3臂。这种“二钥匙”设计意味着抗体能牢固钩住富含B7-H3的肿瘤细胞，然后在同一细胞上局部抓住EGFR；而在B7-H3稀少（如皮肤）处，结合效率明显降低。

新抗体如何关闭生长信号

详尽的实验表明，IBI334及其原型（称为20G5/Zalu）不只是简单占位EGFR。在同时携带两种标记的肿瘤细胞上，该抗体比常规EGFR药物更完全占据EGFR，阻断外来生长信号，并加速EGFR在细胞内的内吞和降解。作者称之为“顺式抑制（cis-inhibition）”，即两只抗体臂在同一细胞表面发挥作用，而不是跨越相邻细胞。利用冷冻电子显微镜的结构学研究，他们精确绘制出B7-H3臂的结合位点，识别出关键接触点，这些接触有助于对B7-H3形成紧密而持久的结合并将EGFR臂定位以实现高效阻断。抗体的尾部也经过改造以增强免疫细胞的攻击，从而既能切断生长信号又能标记肿瘤细胞以便清除。

在肿瘤模型和药物组合中的表现

在多种体外和动物模型中——包括肺癌、头颈癌、结直肠癌和胰腺癌——IBI334在延缓或缩小肿瘤方面优于若干获批的EGFR抗体，甚至优于一款EGFR/MET双特异性药物。它在携带对现有EGFR抑制口服药（如奥希替尼）耐药的EGFR突变肿瘤中仍然有效。在一个高度耐药的肺癌模型中，与奥希替尼联合使用时，两者优于任何单药，强烈抑制了肿瘤内的生长信号。IBI334还与KRAS抑制剂产生协同效应，这表明它可能成为旨在同时关闭多条生长通路的联合治疗中的有用伙伴。

来自动物研究的安全信号

鉴于早期EGFR药物可导致严重的皮肤和肠道毒性，团队在非人灵长类动物中进行了广泛的安全性测试。每周高剂量输注IBI334四周未见典型的EGFR样皮肤或肠道损伤，仅在某些组织和血液指标中出现轻度、可逆的变化。血药浓度维持在足以支持方便的一周一次或更低频次给药的水平。在对EGFR相关皮肤损伤高度敏感的小鼠模型中，IBI334在类似剂量下引起的影响较传统EGFR抗体为轻，支持其肿瘤选择性设计可扩大安全窗的观点。

这对患者可能意味着什么

综合来看，结果表明IBI334是一种新一代EGFR疗法，它将作用集中在EGFR与B7-H3共存的肿瘤内，同时减轻对健康器官的附带损害。通过将精确的肿瘤靶向、强而持久的生长信号关闭、免疫细胞参与以及与其他靶向药物的兼容性相结合，这种双特异性抗体为更有效且耐受性更好的EGFR驱动癌症治疗提供了有希望的路径。受这些发现的鼓舞，作者已将IBI334推进至针对晚期实体瘤患者的早期临床试验。

引用: Guan, J., Chia, T., Li, B. et al. B7-H3-mediated cis-inhibition of EGFR by a tumor-selective bispecific antibody enhances anti-tumor efficacy and minimizes toxicities. Nat Commun 17, 3113 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69703-7

关键词: 针对EGFR的治疗, 双特异性抗体, B7-H3, 肿瘤选择性药物, 癌症药物耐药