עיכוב cis של EGFR באמצאות B7-H3 על-ידי נוגדן ביספציפי סלקטיבי לגידול משפר את היעילות האנטי-טומורלית וממזער רעילות

מדוע נוגדן חכם יותר חשוב

מחלות סרטניות רבות תלויות במתג איתות עוצמתי על פני התא הקרוי EGFR. תרופות שמכבות את המתג הזה יכולות לצמצם גידולים ולהאריך חיים, אך לעתים קרובות הן נזקקות לתאים בריאים של העור ומערכת העיכול התלויים גם הם ב-EGFR, וכתוצאה עלולות להופיע פריחות כואבות ותופעות עיכול. המחקר מתאר נוגדן חדש, IBI334, שעוצב כדי לכבות את EGFR בעיקר בתאי הגידול בעודו שומר על רקמות תקינות, ומציע אפקט אנטי-סרטן חזק עם תופעות לוואי מועטות בהרבה.

מציאת שער ייחודי לגידול

החוקרים התחילו בחיפוש במאגרי נתונים גדולים ודגימות גידול אחר סימן שנמצא לצד EGFR בסרטנים אך נדיר ברקמות בריאות. הם התמקדו ב-B7-H3, חלבון ממברנה שמעט נוכח ברקמות נורמליות אך מוגבר בחוזקה בהרבה גידולים חיוביים ל-EGFR, כולל ריאות, ראש וצוואר, לבלב ומעי גס. הצביעה של פרוסות גידול אנושיות אישרה שתאי הגידול לעתים קרובות נושאים הן EGFR והן B7-H3 יחד, בעוד שהעור התקין הציג EGFR ללא B7-H3 ורקמות בריאות אחרות הביעו מעט משניהם. תבנית זו הצביעה ש-B7-H3 יכול לשמש כ"דגל גידול" שיסייע לכוון תרופות החוסמות EGFR ביתר סלקטיביות לתאי הסרטן.

בניית נוגדן בעל שתי מפתחות

כדי לנצל הבדל זה, הצוות הנדס נוגדן ביספציפי—מולקולה אחת עם שתי זרועות נבדלות—שיכולה לקשור EGFR מצד אחד ו-B7-H3 מצד השני. הם שילבו מספר מועמדים לקושרי EGFR ול-B7-H3 וסקרו עשרות זוגות נוגדנים בתאי סרטן ועור רגיל. המטרה הייתה מולקולה שחוסמת בחוזקה את גדילת הגידול אך פועלת בעוצמה נמוכה על העור. העיצוב הזוכה, שהותאם בהמשך ל-IBI334, השתמש בזרוע EGFR בעוצמה מתונה יחד עם זרוע B7-H3 בעלת אפיניות מאוד גבוהה. עיצוב ה"שני-מפתחות" הזה מאפשר לנוגדן להתמקם באופן הדוק על תאי גידול עשירים ב-B7-H3, ואז ללכוד מקומית את EGFR על אותו תא, בעוד שבמקומות שבהם B7-H3 נדיר, כמו בעור, הקשירה חלשה בהרבה.

כיצד הנוגדן החדש מכבה אותות גדילה

ניסויים מפורטים הראו כי IBI334 והפרוטוטיפ שלה (שנקרא 20G5/Zalu) עושים יותר מאשר לשבת על EGFR. על תאי גידול שנושאים את שני הסמנים, הנוגדן תופס את EGFR באופן שלם יותר מאשר תרופות EGFR סטנדרטיות, חוסם אותות גדילה נכנסים ומאיץ את הפנמה והפירוק של EGFR בתוך התא. המחברים קוראים לתהליך זה "עיכוב cis", כלומר שתי זרועות הנוגדן פועלות על פני אותו משטח תא, במקום לגשר בין תאים שכנים. בעזרת מחקר מבני במיקרוסקופ אלקטרונים קפואים הם מיפו במדויק היכן הזרוע של B7-H3 נקשרת, וזיהו נקודות מגע מפתח שמאפשרות אחיזה הדוקה ויציבה ב-B7-H3 ועוזרות למקם את הזרוע ל-EGFR לחסימה יעילה. בזנב הנוגדן בוצעו גם שינויים לחיזוק מתקפת תאי חיסון, כך שהוא יכול גם לקטוע את אות הגדילה וגם לסמן את תאי הגידול להשמדה.

ביצועים במודלים של גידול ושילובי תרופות

בטווח רחב של מודלים במעבדה ובחיות—כולל סרטן ריאה, ראש וצוואר, מעי גס ולבלב—IBI334 האט או הקטין גידולים ביעילות רבה יותר ממספר נוגדני EGFR מאושרים ואפילו מתרופה ביספציפית ל-EGFR/MET. הוא נשאר פעיל בגידולים שנושאים מוטציות ב-EGFR שמעניקות עמידות לטבליות מודרניות כמו Osimertinib. בשילוב עם Osimertinib במודל ריאה עמיד במיוחד, הזוג פעל טוב יותר מכל אחד מהם לבדו, ודיכא בעוצמה את אותות הגדילה בתוך הגידול. IBI334 גם הראה סינרגיה עם מעכבי KRAS, דרייבר משמעותי נוסף בסרטן, מה שמרמז שהוא עשוי להפוך לשותף שימושי בשילובי טיפולים שמטרתם לכבות מספר מסלולי גדילה בו-זמנית.

אותות בטיחות ממחקרים בחיות

מאחר שתרופות EGFR קודמות יכולות לגרום לרעילות משמעותית בעור ומערכת העיכול, הצוות ערך בדיקות בטיחות נרחבות בקופים לא-אנושיים. מתן מנת-יתר שבועית של IBI334 למשך ארבעה שבועות לא יצר נזק עור או מעי דמוי EGFR ורק גרם לשינויים קלים והפיכים ברקמות ומדדי דם מסוימים. רמות התרופה בדם נשארו גבוהות דיה לתמוך במתן נוח פעם בשבוע או בתדירות נמוכה יותר. במודלים עכבריים שרגישים מאוד לנזק עור-תלוי EGFR, IBI334 גרם להשפעות מתונות יותר מאשר נוגדן EGFR מסורתי במנות דומות, ותמך ברעיון שעיצוב סלקטיבי לגידול מרחיב את מרווח הבטיחות.

מה זה יכול להיות משמעותי עבור חולים

לסיכום, הממצאים מצביעים על כך ש-IBI334 הוא טיפול EGFR מדור הבא שמרכז את פעולתו במקום שבו EGFR ו-B7-H3 שוררים יחד—בתוך הגידולים—ובו בזמן מפחית נזקים לרקמות בריאות. באמצעות שילוב של כוונון מדויק לגידול, כיבוי חזק ועמיד של אותות גדילה, גיוס תאי חיסון והתאמה לשילוב עם תרופות ממוקדות נוספות, הנוגדן הביספציפי הזה מציע דרך מבטיחה להוביל לטיפולים יעילים יותר וסבילים יותר לסרטנים מונעי EGFR. בעידוד ממצאים אלו, המחברים העבירו את IBI334 לניסיון קליני בשלבים מוקדמים בחולים עם גידולים מוצקים מתקדמים.

ציטוט: Guan, J., Chia, T., Li, B. et al. B7-H3-mediated cis-inhibition of EGFR by a tumor-selective bispecific antibody enhances anti-tumor efficacy and minimizes toxicities. Nat Commun 17, 3113 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69703-7

מילות מפתח: טיפול ממוקד ב-EGFR, נוגדנים ביספציפיים, B7-H3, תרופות סלקטיביות לגידול, עמידות לתרופות בסרטן