线粒体中的PRMT5通过修饰TFAM的精氨酸来调控线粒体DNA稳定性

为何细胞内这些微小发电厂需要保护

线粒体常被称为细胞的“能量工厂”，它们携带一小圈自己的DNA，帮助维持我们的能量供应。线粒体DNA的损伤与癌症、心脏病以及阿尔茨海默病和帕金森病等脑部疾病有关。本研究发现了人类细胞内一个出人意料的线粒体DNA守护者，并展示了其失效如何破坏这些能量站并推动细胞走向死亡。

一位隐匿的看护者进入线粒体

研究者将注意力集中在一种名为PRMT5的酶上，该酶此前以在细胞核内调节参与基因表达和DNA修复的蛋白而闻名。令人惊讶的是，他们发现部分PRMT5实际上会进入线粒体，并定居于包含线粒体DNA的最内层腔室——基质。他们通过高分辨率显微镜、细胞组分分离和导入实验证明，PRMT5并非仅松散附着在外部，而是真正被导入穿过线粒体膜，这一过程依赖于该细胞器的能量状态。

当守护者消失时，线粒体DNA受损

为测试PRMT5在那里执行的功能，团队在人的乳腺癌细胞中敲除了PRMT5基因。没有PRMT5的情况下，线粒体中的DNA“核小体”——即线粒体DNA与蛋白质的紧密束——显著减少，线粒体DNA拷贝总数下降。这些细胞对损伤线粒体DNA或干扰呼吸链的药剂更为脆弱。它们的耗氧和ATP产生能力急剧下降，更容易发生细胞死亡。这些细胞中的线粒体也异常延长并呈高度融合状态，表明负责分配和更新线粒体DNA的通常裂变–融合平衡受到了破坏。

与DNA包装蛋白的一项关键伙伴关系

深入研究时，科学家们在寻找PRMT5的线粒体合作伙伴中发现了TFAM，这是一种包裹和包装线粒体DNA并帮助启动转录的蛋白。PRMT5在粒线体内与TFAM发生物理结合，并在特定位点对其进行化学修饰——在第82位的精氨酸上加上甲基化标记。这一微小的化学修饰使TFAM对线粒体DNA的结合更强、更广，从而改善了DNA的压缩与起始子结合。当TFAM缺乏该修饰（由于该精氨酸被突变或PRMT5缺失）时，它对DNA的附着力减弱，使线粒体基因组的部分区域暴露，降低了基因表达的能力。

让TFAM保持工作并免于被降解

TFAM的稳定性取决于其与线粒体DNA的结合状况。当它不能紧密结合时，另一种线粒体内的酶——LonP1蛋白酶会识别并降解它。研究显示，未被修饰的TFAM被更快降解，而PRMT5在精氨酸82处产生的标记能保护TFAM免受LonP1的攻击。在完全缺失TFAM或仅携带不可修饰版本的细胞中，线粒体DNA在受损后更快出现断裂且修复更慢。这些细胞表现为线粒体转录本减少、呼吸功能下降、在应激下线粒体网络更易断裂，并对有毒损伤更为敏感。

对健康与疾病的意义

综合来看，这项工作揭示了一条新的线粒体应激反应轴：PRMT5进入线粒体，对TFAM进行化学修饰，从而增强TFAM对线粒体DNA的结合并保护其免遭降解。这一修饰稳定了线粒体DNA拷贝数，维持健康的裂变–融合动力学，并支持高效的能量产生。由于抑制PRMT5的药物正被探索用于癌症治疗，而线粒体DNA损伤又与神经退行性疾病有关，理解该通路或有助于优化此类治疗——要么通过削弱癌细胞的线粒体来推动其灭亡，要么增强如脑组织等易损组织的线粒体韧性。

引用: Bhattacharjee, S., Das, S., Chowdhury, B. et al. PRMT5 in mitochondria regulates mtDNA stability through TFAM arginine methylation. Nat Commun 17, 3078 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69676-7

关键词: 线粒体DNA, PRMT5, TFAM, 线粒体动力学, 精氨酸甲基化