PRMT5 dans les mitochondries régule la stabilité de l’ADNmt via la méthylation d’arginine de TFAM

Pourquoi ces minuscules centrales électriques de nos cellules doivent être protégées

Les mitochondries, souvent qualifiées de centrales énergétiques de la cellule, possèdent leur propre petit cercle d’ADN qui contribue au maintien de notre approvisionnement énergétique. Les atteintes de cet ADN mitochondrial ont été associées au cancer, aux maladies cardiaques et à des troubles cérébraux tels que la maladie d’Alzheimer et de Parkinson. Cette étude met au jour un protecteur inattendu de l’ADN mitochondrial dans les cellules humaines et montre comment sa défaillance peut déstabiliser ces centrales et pousser les cellules vers la mort.

Un gardien caché s’installe dans les mitochondries

Les chercheurs se sont concentrés sur une enzyme nommée PRMT5, connue jusqu’alors pour agir dans le noyau cellulaire en modifiant des protéines impliquées dans la régulation des gènes et la réparation de l’ADN. À leur grande surprise, ils ont découvert qu’une fraction de PRMT5 migre en réalité dans les mitochondries et se loge dans la compartimentation la plus interne, la matrice, où se trouve l’ADN mitochondrial. À l’aide de microscopie haute résolution, de fractionnement cellulaire et d’essais d’importation, ils ont démontré que PRMT5 n’est pas simplement accroché à l’extérieur, mais bien importé à travers les membranes mitochondriales d’une manière dépendante de l’état énergétique de l’organite.

Quand le gardien disparaît, l’ADN mitochondrial en pâtit

Pour tester le rôle de PRMT5 sur place, l’équipe a inactivé le gène PRMT5 dans des cellules de cancer du sein humain. En l’absence de PRMT5, les mitochondries contenaient beaucoup moins de « nucléoplasmes » d’ADN — amas compacts d’ADN mitochondrial et de protéines — et le nombre total de copies d’ADN mitochondrial diminuait. Ces cellules étaient beaucoup plus vulnérables aux agents endommageant l’ADN mitochondrial ou perturbant la chaîne respiratoire. Leur capacité à consommer de l’oxygène et à produire de l’ATP chuta fortement, et elles avaient une probabilité accrue de déclencher l’apoptose. Les mitochondries de ces cellules devenaient également anormalement allongées et hyperfusionnées, indiquant que l’équilibre normal fission–fusion, qui distribue et renouvelle l’ADN mitochondrial, avait été perturbé.

Un partenariat clé avec une protéine d’emballage de l’ADN

En approfondissant leurs recherches, les scientifiques ont cherché des partenaires mitochondriaux de PRMT5 et identifié TFAM, une protéine qui enroule et condense l’ADN mitochondrial et facilite le démarrage de la transcription. PRMT5 se lie physiquement à TFAM à l’intérieur des mitochondries et le modifie chimiquement sur un acide aminé précis, une arginine en position 82. Cette marque chimique subtile renforce et élargit l’affinité de TFAM pour l’ADN mitochondrial, améliorant sa compaction et sa liaison aux promoteurs. Lorsque TFAM n’est pas modifié (en raison d’une mutation de l’arginine ou de l’absence de PRMT5), il adhère moins bien à l’ADN, laissant des segments du génome mitochondrial exposés et moins aptes à soutenir l’expression génique.

Maintenir TFAM au travail et à l’abri du broyeur

La stabilité de TFAM dépend en fin de compte de sa liaison à l’ADN mitochondrial. Lorsqu’il n’est pas fortement lié, une autre enzyme mitochondriale, la protéase LonP1, le reconnaît et le dégrade. L’étude montre que TFAM non modifié est dégradé plus rapidement, tandis que la marque portée par PRMT5 sur l’arginine 82 protège TFAM de LonP1. Dans des cellules dépourvues totalement de TFAM ou ne portant que la version non modifiable, les cassures de l’ADN mitochondrial s’accumulent plus vite après une agression et sont réparées plus lentement. Ces cellules présentent des niveaux réduits de transcrits mitochondriaux, une respiration affaiblie, une fragmentation accrue du réseau mitochondrial sous stress et une sensibilité renforcée aux agressions toxiques.

Implications pour la santé et la maladie

Dans l’ensemble, ce travail révèle un nouvel axe de réponse au stress mitochondrial : PRMT5 pénètre dans les mitochondries, marque chimiquement TFAM et, ce faisant, renforce l’ancrage de TFAM sur l’ADN mitochondrial tout en le protégeant de la dégradation. Cette modification stabilise le nombre de copies d’ADN mitochondrial, préserve des dynamiques fission–fusion saines et soutient une production d’énergie efficace. Étant donné que des inhibiteurs de PRMT5 sont à l’étude comme traitements anticancéreux, et que les dommages à l’ADN mitochondrial sont impliqués dans la neurodégénérescence, la compréhension de cette voie pourrait aider à ajuster ces thérapies — soit pour affaiblir les mitochondries des cellules cancéreuses et les pousser à la mort, soit pour renforcer la résilience mitochondriale dans des tissus vulnérables comme le cerveau.

Citation: Bhattacharjee, S., Das, S., Chowdhury, B. et al. PRMT5 in mitochondria regulates mtDNA stability through TFAM arginine methylation. Nat Commun 17, 3078 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69676-7

Mots-clés: ADN mitochondrial, PRMT5, TFAM, dynamique mitochondriale, méthylation d’arginine