通过 mRNA 疗法时空可控恢复 GAS6 信号可在临床前模型中促进无疤痕愈合

为什么更好的愈合很重要

成人皮肤的深度切口、烧伤和外科伤口常常留下厚重、僵硬的疤痕，可能疼痛、限制活动并持续终生。现有治疗——类固醇注射、手术或生长因子乳膏——只对部分患者有效，且疤痕常常会复发。本研究探索了一种新方法，诱导受损皮肤以更接近婴儿皮肤的方式愈合，快速闭合同时几乎不留痕迹。通过将基因类药物与智能凝胶结合，研究者旨在在恰当的时间和地点平息有害炎症，使皮肤能够以最小瘢痕重建自身。

当良好愈合走偏时

正常伤口愈合是在清除损伤与重建组织之间的平衡。在深层皮肤损伤中，这个平衡常常倾向于长期炎症。某些结缔组织细胞，被称为成纤维细胞，可能变得“发炎”，并释放信号招募大量免疫细胞。尽管最初有助于修复，但这种持续的活性会形成致密、绳状的瘢痕组织，而不是有弹性的皮肤。研究团队聚焦于一种名为 GAS6 的信号蛋白，它在其他器官中有助于免疫细胞清除细胞残骸并抑制炎症。通过分析人类疤痕、愈合伤口、小鼠模型和细胞培养，他们发现 GAS6 水平在皮肤受伤后持续下降，尤其是在巨噬细胞（免疫细胞）和成纤维细胞等关键细胞中。阻断小鼠中的 GAS6 会使伤口愈合更慢，疤痕更宽，残留更多死细胞，并伴随更强的炎性信号——这些都是缺乏 GAS6 导致愈合偏向纤维化的明显迹象。

装在微小载体里的基因信息

研究者没有直接给与 GAS6 蛋白，而是转向信使 RNA（mRNA）——与近期疫苗使用的临时遗传编码相同类型。他们化学合成了指示细胞生产 GAS6 的 mRNA，然后将这些脆弱链条包裹在被称为脂质纳米颗粒的小脂质泡中。体外试验显示，这些颗粒均一、稳定，能有效将 mRNA 递送入巨噬细胞和成纤维细胞，促使两类细胞在数天内额外产生 GAS6 而不损害其活性。在培养皿中，GAS6 增强的巨噬细胞转变为更具抚慰性的“清理”状态：它们更积极地吞噬凋亡细胞并释放抗炎信号，反过来抑制邻近成纤维细胞的炎性行为。有趣的是，直接用 mRNA 处理成纤维细胞影响不大——益处主要来自被重新编程的巨噬细胞。

知道何时何地行动的智能凝胶

将这种疗法递送到真实伤口中面临另一挑战：受损皮肤环境潮湿、易移动且不断变化。简单注射纳米颗粒会很快扩散并丧失作用。为解决此问题，科学家将载有 mRNA 的纳米颗粒嵌入一种由可生物降解聚合物制成的特殊凝胶中。这种材料在低温时为液体，但在体温下会变为柔软固体。敷于新鲜伤口时，它迅速在原位凝胶化，将纳米颗粒固定在深层皮肤中，那是问题性成纤维细胞所在之处。随着伤口内的酶在数日内逐步分解凝胶，纳米颗粒稳定释放并被邻近细胞摄取。小鼠试验证实，这种设置将 mRNA 表达严格局限于伤口处，并且时机与早期炎性阶段相匹配——正是在该阶段引导愈合反应最为有效。

从小鼠到兔到猪

凭借这一智能递送系统，团队在小鼠、兔子和巴马小型猪的全层伤口中进行了治疗——这些动物的皮肤结构与瘢痕形成模式与人类皮肤越来越相似。在小鼠中，单次给药的 GAS6 mRNA 凝胶加速了伤口闭合，且一个月后留下的疤痕明显更窄、更像正常皮肤，胶原纤维呈松散的篮状编织而非紧密带状。与单独使用 GAS6 蛋白相比，mRNA 凝胶产生了更持久的益处，可能因为它在关键的早期几天内维持了局部 GAS6 的产生。该治疗还减少了死细胞的积聚并抑制了更深真皮层的炎性信号。在能可靠形成隆起性瘢痕的兔耳模型中，治疗后的伤口愈合更平整且胶原组织更趋正常。最后，在小型猪中，GAS6 mRNA 凝胶将瘢痕面积缩小了一半以上，表现优于临床常用的表皮生长因子凝胶，同时维持了正常的器官健康和血液指标。

这对未来治疗意味着什么

综上所述，这些发现表明在恰当的时间和地点恢复 GAS6 有助于免疫细胞更有效地清除损伤，并防止成纤维细胞陷入促瘢痕状态。通过靶向免疫细胞与结构细胞之间的上游“对话”，而不是仅在后期阻断单个促瘢痕分子，这种方法似乎将整个愈合程序引导向再生而非纤维化。尽管在人类使用前仍需更多工作，该研究为局部递送 mRNA 药物以重塑伤口愈合提供了蓝图——并可能适用于其他纤维化疾病，使严重皮肤损伤将来有望几乎无可见瘢痕地愈合。

引用: He, Y., Ye, K., Zhang, Y. et al. Spatiotemporally controlled restoration of GAS6 signaling via mRNA therapy promotes scarless healing in preclinical models. Nat Commun 17, 3171 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-69540-8

关键词: 无疤痕伤口愈合, mRNA 疗法, 脂质纳米颗粒, 巨噬细胞与纤维化间的串话, 水凝胶药物递送