胰高血糖素样肽-1 受体激动剂对交感神经元活动的影响

为何心率变化重要

许多 2 型糖尿病患者现在服用基于一种名为 GLP-1 的天然肠道激素的药物来降低血糖并帮助减重。然而医生注意到，这些药物常常会使心跳加快，有时还可能与心律问题相关。本研究提出了一个简单但重要的问题：这些药物是否直接作用于控制血管和心率的神经细胞，如果是，作用机制如何？

从糖尿病治疗到神经效应

GLP-1 通常在餐后由肠道释放，帮助机体分泌胰岛素、抑制食欲并影响大脑功能。其药物版本，即 GLP-1 受体激动剂，也能降低某些心血管事件的风险，因此越来越多地用于既患糖尿病又有心力衰竭的患者。与此同时，临床与动物研究反复报道服用这些药物的人群心率升高，在某些情况下还出现更严重的心律问题。早期研究提示 GLP-1 药物可能会提高交感神经系统（身体的“战斗或逃跑”回路）的活性，但大脑和脊髓内的具体作用位点与通路尚不清楚，甚至存在冲突的发现。

探查身体的“战斗或逃跑”回路

为弄清具体发生了什么，研究人员使用了在培养皿中保持活性的初生大鼠延髓和脊髓组织，这使他们能够实时记录神经活动。他们聚焦于驱动体内交感输出的三处关键环节：交感神经干本身、位于脊髓一个称为中间外侧细胞柱的区域的节前神经元，以及已知能升高血压和心率的延髓前腹外侧（rostral ventrolateral medulla）的一簇细胞。他们在不同浓度下应用常用的 GLP-1 受体药物外延肽-4（exendin-4），并追踪神经放电与细胞膜电位的变化。同时他们加入一种特异性的 GLP-1 受体阻断剂，以检验任何效应是否确实依赖这些受体。

神经信号显示的结果

当外延肽-4 在中等到高剂量下施用时，交感神经活动强度呈剂量依赖性上升，而与呼吸相关的信号基本保持不变。在脊髓中，单个交感节前神经元及邻近的中间神经元的膜电位变得更为去极化并更频繁放电，这是兴奋的明显标志。在延髓中，含有酪氨酸羟化酶标记的一组神经元以及无该标记的邻近细胞在暴露于药物后也都增加了放电。其中少数延髓细胞在短暂变得不那么兴奋后又转为更活跃的状态，提示存在直接与间接效应的混合。每一种被测试的情况中，GLP-1 受体拮抗剂都能阻断这些兴奋性反应，将这些变化与 GLP-1 受体激活牢牢联系起来。

药物在神经系统中可能的作用部位

通过荧光标记，团队确认 GLP-1 受体存在于他们在脊髓和延髓区域记录到的许多神经元上。这意味着药物可以在交感通路的多个点发挥作用：直接作用于向外周神经发送信号的脊髓神经元，通过局部脊髓中间神经元塑造这些信号，以及通过向下投射到脊髓的延髓下行神经元。综合这些作用，可以清楚解释为什么 GLP-1 药物可在短期内增强交感驱动，从而提高心率和血压，尽管这些药物通过肾脏和激素改变的长期效应可能会降低血压。

对患者的意义

本研究表明，基于 GLP-1 的药物可以直接兴奋属于身体“战斗或逃跑”系统的延髓和脊髓神经细胞，导致沿交感神经传递的信号增强。对于服用这些药物的人，这有助于解释常见的心率上升，并表明神经系统本身是一个重要的作用靶点，而不仅仅是胰腺或肠道。尽管这些药物仍然是治疗 2 型糖尿病并保护心脏与肾脏的重要工具，理解其对神经的影响可以指导更安全的使用、对易损患者进行更密切的监测，并为未来在保持代谢益处的同时减少对心脏控制回路负担的新疗法设计提供方向。

引用: Koyanagi, Y., Iigaya, K., Ikeda, K. et al. The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on sympathetic neuron activity. Hypertens Res 49, 1939–1950 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-026-02633-5

关键词: GLP-1 受体激动剂, 交感神经系统, 外延肽-4（exendin-4）, 心率, 延髓与脊髓