Влияние агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 на активность симпатических нейронов

Почему изменения частоты сердца важны

Многие люди с сахарным диабетом 2-го типа теперь принимают препараты, основанные на природном кишечном гормоне GLP-1, чтобы снижать уровень сахара в крови и поддерживать потерю веса. Врачи заметили, однако, что эти лекарства часто приводят к учащению сердечных сокращений и иногда могут быть связаны с нарушениями ритма. В этом исследовании поставлен простой, но важный вопрос: действуют ли эти препараты непосредственно на нервные клетки, контролирующие сосуды и частоту сердца, и если да — то как?

От лечения диабета к эффектам на нервы

GLP-1 обычно выделяется из кишечника после еды и помогает организму выделять инсулин, снижать аппетит и влиять на функции мозга. Его лекарственные версии, известные как агонисты рецептора GLP-1, также снижают риск некоторых сердечно-сосудистых событий, поэтому их всё чаще назначают людям с диабетом и сердечной недостаточностью. В то же время клинические и доклинические исследования не раз сообщали об увеличении частоты сердечных сокращений и, в некоторых случаях, о более серьёзных нарушениях ритма у принимающих эти препараты. Ранние работы указывали, что лекарства на основе GLP-1 могут повышать активность симпатической нервной системы — «ответа на стресс» — но точные участки и пути в мозге и спинном мозге оставались неясными или противоречивыми.

Изучение «схем» реакции «борьбы или бегства»

Чтобы выяснить, что происходит, исследователи использовали ткани мозгового ствола и спинного мозга новорождённых крыс, поддерживаемые живыми в чашке Петри, что позволило записывать нервную активность в реальном времени. Они сосредоточились на трёх ключевых уровнях пути, который управляет симпатическим выходом в тело: собственно симпатическом нервном стволе, преганглионарных нейронах в области спинного мозга, называемой промежуточно-боковым столбом, и кластере клеток мозгового ствола в ретиэл ventrolateral medulla (ростральная вентролатеральная часть медуллы), известном как участок, повышающий кровяное давление и частоту сердца. Они применяли эксендин-4 — широко используемый препарат-агонист рецептора GLP-1 — в разных концентрациях и отслеживали изменения в частоте спайковых разрядов и мембранном потенциале клеток. Для проверки зависимости эффектов от этих рецепторов также добавляли специфический блокатор рецептора GLP-1.

Что показали нервные сигналы

При применении эксендина-4 в средних и высоких дозах сила симпатической нервной активности возрастала дозозависимо, тогда как дыхательные сигналы в основном оставались без изменений. В спинном мозге отдельные симпатические преганглионарные нейроны и соседние интернейроны становились более деполяризованными и чаще генерировали потенциалы действия — явные признаки возбуждения. В мозговом стволе как группа нейронов, содержащих фермент тирозингидроксилазу, так и соседние клетки без этого маркера увеличивали частоту разрядов при воздействии препарата. Небольшая часть этих стволовых клеток кратковременно становилась менее возбудимой, прежде чем перейти в более активное состояние, что указывает на сочетание прямых и косвенных эффектов. Во всех протестированных случаях антагонист рецептора GLP-1 блокировал эти возбудительные реакции, однозначно связывая изменения с активацией рецептора GLP-1.

Где препарат может действовать в нервной системе

С помощью флуоресцентной маркировки команда подтвердила наличие рецепторов GLP-1 на многих нейронах, от которых велись записи, как в спинном мозге, так и в областях мозгового ствола. Это означает, что препарат может действовать на нескольких точках вдоль симпатического пути: непосредственно на спинальных нейронах, посылающих сигналы к периферии, через локальные спинальные интернейроны, формирующие эти сигналы, и через нисходящие нейроны мозгового ствола, проецирующиеся вниз по спинному мозгу. В совокупности эти действия дают простое и правдоподобное объяснение того, почему препараты GLP-1 могут быстро увеличивать симпатическую активность и, таким образом, повышать частоту сердечных сокращений и кровяное давление, даже несмотря на то, что другие долгосрочные эффекты этих лекарств могут снижать кровяное давление через почечные и гормональные механизмы.

Что это значит для пациентов

Исследование показывает, что препарат на основе GLP-1 может прямо возбуждать нервные клетки в стволе мозга и спинном мозге, принадлежащие к системе «борьбы или бегства», что приводит к усиленным сигналам по симпатическим нервам. Для людей, принимающих эти препараты, это помогает объяснить часто наблюдаемое повышение частоты сердечных сокращений и указывает на то, что сама нервная система является важной мишенью действия, а не только поджелудочная железа или кишечник. Хотя эти лекарства остаются ценными средствами лечения сахарного диабета 2-го типа и защиты сердца и почек, понимание их эффектов на нервную систему может помочь в более безопасном их применении, более тщательном мониторинге у уязвимых пациентов и при разработке будущих терапий, которые сохраняют метаболические преимущества, но меньше нагружают регуляцию сердца.

Цитирование: Koyanagi, Y., Iigaya, K., Ikeda, K. et al. The effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on sympathetic neuron activity. Hypertens Res 49, 1939–1950 (2026). https://doi.org/10.1038/s41440-026-02633-5

Ключевые слова: агонисты рецептора GLP-1, симпатическая нервная система, эксендин-4, частота сердечных сокращений, ствол мозга и спинной мозг