在28个同源联姻家庭中的眼皮肤白化多态性及对TYR基因致病深层内含子变异的功能分类

这项研究为何重要

白化症常以非常浅的皮肤、头发和眼睛颜色为特征，但在可见差异背后，受影响的家庭面临许多问题：我们属于哪种白化症，它会影响其他器官吗，我们的孩子会遗传吗？这项对巴基斯坦家庭的研究通过揭示涉及哪些基因、严重的综合征性形式出现频率以及一种以前被忽视的DNA改变如何破坏色素生成，为这些问题提供了重要线索。研究有助于完善诊断、指导医学随访，并指向未来纠正某些遗传错误的潜在方法。

有共同血缘的家庭

研究人员集中研究了28个大型巴基斯坦家庭，这些家庭中父母有近亲关系，且多名家庭成员患有白化症。此类家庭对遗传研究尤为有用，因为受影响的个体更可能携带相同的遗传变异。共有136名白化症患者参与。通过细致收集临床信息和血样，团队能够将皮肤与头发颜色等可见特征与潜在的基因原因联系起来。这种方法使他们在所研究的每个家庭中都找到了遗传原因，其解决率相对于主要基于欧洲人群的既往研究异常之高。

找到病因基因

研究团队使用下一代测序对每个家庭中的20个已知与白化相关的基因进行了筛查。他们还检测了称为拷贝数变异的较大基因片段缺失。大多数家庭在两种主要色素基因中发现了变异：TYR（指示细胞如何合成关键色素酶）和OCA2（帮助细胞中色素生成隔室正常功能）。这两种基因合计解释了近四分之三的家庭。

全身性疾病的隐性风险

并非所有白化症仅影响眼睛、头发和皮肤。某些形式归类为Hermansky–Pudlak综合征，还会影响凝血、免疫以及肺或肠道功能。在此次研究中，28个家庭中有5个携带Hermansky–Pudlak相关基因的致病变异。这意味着在该组样本中，近五分之一的白化家庭实际上具有可能导致严重并发症的综合征性形式。由于仅凭皮肤和头发颜色无法判断，作者强调应向白化症患者提供包含这些综合征基因的广泛基因检测，以便临床医师能监测出血问题、感染及其它并发症。

位于基因深处的隐匿缺陷

有一个家庭在常见的编码区未显示明显致病改变，即便经过仔细筛查也无所获。为进一步追查，团队对若干家庭成员进行了全基因组测序并搜索共有的DNA片段。这将目标指向了TYR基因，但可疑改变位于其一个内含子深处——这些DNA片段在细胞处理遗传信息时通常会被切除。用基因的小型体外模型进行的实验显示，这一深层内含子改变创造了一个新的“伪外显子”，即一个额外片段被错误地插入到信使RNA中。

测试修复遗传信息的方法

有趣的是，研究者并未止步于识别缺陷。他们设计了短合成RNA片段，这些片段能结合到围绕伪外显子的错误剪接位点并阻断其使用。当将这些剪接调控分子加入携带突变小基因的细胞时，它们减少了额外片段的插入并恢复了更为正常的基因加工模式。尽管该工作仍处于早期实验阶段，但显示出某些深层内含子错误未来或能在RNA水平上部分修复，可能在携带致病DNA变异的个体中提升色素酶的活性。

这对白化症患者意味着什么

通俗地讲，这项研究表明，细致的基因检测不仅能揭示导致个体白化症的致病基因，还能判断其是否面临超出皮肤和眼睛改变之外的并发症风险。研究还证明，致病变异并不限于众所周知的基因编码区，也可能隐藏在非编码区域深处，微妙地扰乱遗传信息的组装。通过绘制这些隐匿缺陷并测试绕过它们的方法，研究者正在为更精准的诊断奠定基础，并在更长远的未来为针对性治疗以改善某些白化形式中的色素功能铺路。

引用: Farooq, M., Bruun, G.H., Sarusie, M.V.K. et al. Oculocutaneous albinism variants in 28 consanguineous families and functional classification of a pathogenic deep intron variant in TYR. Eur J Hum Genet 34, 603–608 (2026). https://doi.org/10.1038/s41431-026-02070-5

关键词: 眼皮肤白化, TYR基因, Hermansky–Pudlak综合征, 伪外显子, 遗传诊断