前额叶皮层转录组分析识别出与多发性硬化模型认知障碍相关的炎症基因

为何脑内炎症会影响思维

许多多发性硬化（MS）患者不仅运动受限，还在记忆、注意力和计划能力上遇到困难。这些认知问题可能早期出现并随时间恶化，但临床上仍缺乏可靠方法来预测谁会发生或如何预防。本研究聚焦于负责高级认知的关键脑区——前额叶皮层，探究那里的炎症如何悄然侵蚀思维能力，并寻找新的早期预警标志。

深入观察大脑的思维枢纽

前额叶皮层帮助我们集中注意力、处理信息并做出决策。研究者使用了一种成熟的MS小鼠模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），该模型中免疫系统攻击大脑和脊髓。他们聚焦于疾病的急性期，取出动物的前额叶皮层组织。通过RNA测序——一种读取哪些基因被激活或抑制的技术——他们构建了在炎症存在时这一思维枢纽如何改变的全景图。

炎症成为主角

分析显示，在前额叶皮层中约有6%的活跃基因在疾病期发生改变，而且绝大多数是上调而非下调。与免疫反应和炎症相关的基因占主导地位，包括参与抗原呈递（细胞向免疫细胞展示警示信号的方式）和补体系统的基因——一组可标记并清除突触的蛋白。许多上调基因在人体MS中已被报道，这强化了该动物模型与人类疾病之间的联系。相比之下，下调的基因多与神经细胞通信和脑血流调控有关，暗示该区域的正常信号传递受到抑制。

两种程度的脑内“燃烧”：低与高

当团队根据基因表达模式对动物进行分组时，发现两种明确的亚型：炎症活性较低的一组（EAE-L）和炎症显著较高的一组（EAE-H），尽管这些动物的运动功能损害相似。在低炎症组中，变化主要局限于脑内常驻免疫细胞小胶质细胞。在高炎症组中，小胶质细胞和星形支持细胞（星形胶质细胞）都表现出强烈激活。只有在高炎症组中，关键的神经元相关和髓鞘相关基因才显著下降，包括那些对突触和包裹轴突的绝缘鞘至关重要的基因。这表明，随着前额叶皮层炎症的加剧，炎症开始直接扰乱维持健康思维所需的细胞和连接。

将分子变化与记忆问题联系起来

为了将这些脑内变化与行为联系起来，研究者让小鼠完成一项测量物体位置识别的任务，这类记忆依赖前额叶皮层。他们在出现明显运动问题之前评估了认知表现，然后在相同脑区测量基因活性。记忆任务得分较差的小鼠往往表现出特定炎症基因水平更高，尤其是编码补体蛋白C1q以及驱动抗原呈递的分子。其他炎症基因和与神经元直接相关的基因则未显示出这种紧密关联。这一模式指向一种特定的炎性指纹——而非一般的病态反应——与早期认知下降密切相关。

从小鼠到患者：有前景的体液标志物

由于C1q蛋白可以在体液中测量，研究团队检测了经过标准认知评估的MS患者的脑脊液。尽管整体临床特征相似，认知受损的患者在脊髓液中C1q水平显著更高。该发现与小鼠数据相呼应，提示前额叶皮层补体系统过度活跃可能促使突触丧失和认知下降，并且C1q测量可能成为这一隐性过程的有用指标。

对生活在MS中的人的意义

总体而言，研究表明即便外在残疾表现相似，前额叶皮层的炎症仍可能存在并造成伤害，而且与早期认知问题密切相关。一组特定的炎症基因，尤其是与补体系统及小胶质细胞和星形胶质细胞中的抗原呈递相关的基因，突显为潜在的早期预警信号。未来，对脑脊液中诸如C1q之类标志物的检测——并最终可能在血液中检测——或可帮助识别更易发生认知衰退的MS患者，并为在其侵蚀支持记忆与决策的神经回路之前，针对性抑制这种脑内炎症的干预开辟道路。

引用: Zupo, L., Adinolfi, A., Pieraccioli, M. et al. Transcriptome analysis of the prefrontal cortex identifies inflammatory genes associated with cognitive impairment in a model of multiple sclerosis. Cell Death Discov. 12, 177 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03051-9

关键词: 多发性硬化, 认知障碍, 前额叶皮层, 神经炎症, 补体系统