Анализ транскриптома префронтальной коры выявляет воспалительные гены, связанные с когнитивными нарушениями в модели рассеянного склероза

Почему воспаление мозга важно для мышления

У многих людей с рассеянным склерозом (РС) проблемы возникают не только с движением, но и с памятью, вниманием и планированием. Эти нарушения мышления могут появляться рано и часто прогрессировать со временем, однако врачи по‑прежнему не имеют надежных способов предсказать, у кого они возникнут, или как их предотвратить. В этом исследовании внимание сосредоточено на ключевой области для высших познавательных функций — префронтальной коре — чтобы выяснить, как воспаление там может незаметно подтачивать умственные способности и указывать на новые маркеры раннего риска.

Заглядывая в центр мышления мозга

Префронтальная кора помогает нам удерживать внимание, манипулировать информацией и принимать решения. Исследователи использовали хорошо зарекомендовавшую себя модель РС у мышей — экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), при котором иммунная система атакует мозг и спинной мозг. Они сосредоточились на острой фазе болезни и выделили ткани префронтальной коры животных. С помощью секвенирования РНК, метода, который показывает, какие гены включены или выключены, они создали глобальную картину того, как меняется этот центр мышления при наличии воспаления.

Воспаление выходит на первый план

Анализ показал, что примерно 6% всех активных генов в префронтальной коре изменили свою экспрессию во время болезни, причем подавляющее большинство было повышено, а не понижено. На первый план вышли гены, связанные с иммунными реакциями и воспалением, включая те, что участвуют в презентации антигенов (как клетки сигнализируют иммунным клеткам) и в системе комплемента — наборе белков, способных помечать и удалять синапсы. Многие из поднятых генов уже известны по данным у людей с РС, что укрепляет связь между этой животной моделью и человеческим заболеванием. В то же время гены, чья экспрессия снизилась, в основном были связаны с передачей нервных сигналов и контролем кровотока мозга, что указывает на ослабление нормальной сигнализации в этом регионе.

Два уровня мозгового пламени: низкий и высокий

Когда команда сгруппировала животных по шаблонам активности генов, они обнаружили два явных подтипа: один с более низкой воспалительной активностью (EAE-L) и другой с гораздо более высокой активностью (EAE-H), хотя у животных были схожие двигательные нарушения. В группе с низкой активностью изменения в основном ограничивались резидентными иммунными клетками мозга — микроглией. В группе с высокой активностью сильную активацию демонстрировали и микроглия, и астроциты — звездчатые поддерживающие клетки. Только в этой группе с высоким уровнем воспаления ключевые нейронные и миелин-ассоциированные гены снижались, включая те, что важны для синапсов и для изолирующих оболочек вокруг нервных волокон. Это предполагает, что по мере усиления воспаления в префронтальной коре начинаются прямые нарушения клеток и связей, необходимых для нормального мышления.

Связывание молекулярных изменений с проблемами памяти

Чтобы связать эти изменения в мозге с поведением, исследователи проверяли мышей в задаче, измеряющей узнавание расположения объектов — форму памяти, зависящую от префронтальной коры. Они оценивали когнитивные способности до появления явных двигательных проблем, а затем измеряли активность генов в той же области мозга. Мыши с худшими результатами в задаче памяти имели тенденцию к более высоким уровням отдельных воспалительных генов, особенно кодирующих белки комплемента, известные как C1q, и молекулы, стимулирующие презентацию антигенов. Прочие воспалительные гены и гены, напрямую связанные с нейронами, не показали столь тесной связи. Такая картина указывает на специфический воспалительный отпечаток — а не общий признак болезни — который тесно связан с ранним снижением когнитивных функций.

От мышей к пациентам: перспективный биомаркер в жидкости

Поскольку белки C1q можно измерить в биологических жидкостях, команда проверила спинномозговую жидкость людей с РС, которые либо продемонстрировали явные когнитивные нарушения при формальном тестировании, либо нет. Несмотря на схожие общие клинические профили, пациенты с проблемами мышления имели существенно более высокие уровни C1q в спинномозговой жидкости. Это наблюдение отражает данные у мышей и предполагает, что гиперактивная система комплемента в префронтальной коре может способствовать потере синапсов и когнитивному спаду, а измерение C1q могло бы служить полезным индикатором этого скрытого процесса.

Что это значит для людей с РС

В целом исследование показывает, что воспаление в префронтальной коре может присутствовать и быть вредным даже при схожей внешней инвалидности, и что оно тесно связано с ранними проблемами мышления. Особая группа воспалительных генов, в частности связанных с системой комплемента и презентацией антигенов в микроглии и астроцитах, выделяется как потенциальный ранний сигнал тревоги. В будущем отслеживание маркеров вроде C1q в спинномозговой жидкости — а возможно со временем и в крови — может помочь выявлять людей с РС, находящихся в повышенном риске когнитивного спада, и открыть путь к вмешательствам, направленным на успокоение этого мозгового воспаления до того, как оно разрушит цепи, поддерживающие память и принятие решений.

Цитирование: Zupo, L., Adinolfi, A., Pieraccioli, M. et al. Transcriptome analysis of the prefrontal cortex identifies inflammatory genes associated with cognitive impairment in a model of multiple sclerosis. Cell Death Discov. 12, 177 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03051-9

Ключевые слова: рассеянный склероз, когнитивные нарушения, префронтальная кора, нейровоспаление, система комплемента