缺乏 ADA2 的细胞表现出更高水平的细胞死亡和代谢紊乱

当体内清理小队失常时

一些罕见的免疫疾病揭示了细胞中的薄弱环节，而这些环节对比起少数确诊患者的更多人同样重要。这项研究关注一种此类疾病——腺苷脱氨酶 2 缺陷（DADA2），患者会出现炎症、感染和骨髓衰竭。通过追问为何他们的免疫细胞如此容易死亡且难以增殖，研究人员揭示了关于细胞基本能量供应线的线索——即细胞如何处理糖以合成关键分子并保护自身免受应激。

处于意外压力下的细胞

研究人员检查了 DADA2 患者的外周血细胞，并将其与健康志愿者细胞以及实验室培养的、被基因工程化以缺失 ADA2 蛋白的免疫细胞进行了比较。在这些不同体系中，一个一致的模式凸显出来：缺失 ADA2 的细胞更频繁地死亡，即便是在没有明显外界应激的平静实验条件下。这种增加的“基础”丧失影响了多种免疫细胞类型，包括单核细胞和 T 细胞，并且在病情更严重的患者中更为明显，无论他们的主要问题是炎症、感染还是骨髓衰竭。

并非通常所指的细胞死亡路径

炎症性疾病通常由几种已广泛研究的调控性细胞死亡形式驱动。这些包括凋亡（有序的自毁程序）、坏死性凋亡和焦亡（高度促炎的细胞死亡形式）以及铁死亡（与铁和受损脂质相关的细胞死亡）。团队在患者细胞和 ADA2 缺失细胞系中系统性地用靶向药物阻断了这些路径。令人惊讶的是，这些干预措施都未能改善细胞存活。即便是模拟当前患者治疗的药物——如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂、抑制干扰素信号的 JAK 抑制剂或 DNA 感知 STING 通路抑制剂——也无法挽救这些脆弱细胞。用来自 DADA2 细胞的培养上清处理健康细胞也不能复制该问题，简单补回正常的 ADA2 蛋白也无法逆转该现象，这提示缺陷内在于细胞自身，而不是由其微环境引起。

细胞能量利用中的隐性问题

由于 ADA2 缺陷细胞增殖缓慢，并且在显微镜下显得更大且形态不规则，科学家们进一步探查了它们的代谢——将营养物质转化为构建模块和防御物质的化学过程。研究者使用标记的葡萄糖追踪糖原子在细胞途径中的流动，发现缺失 ADA2 的细胞在将碳引入戊糖磷酸途径方面存在困难。该路径是糖代谢的旁支，负责产生 DNA 和 RNA 的“糖骨架”并提供还原力以维持抗氧化系统。来自该途径构建的关键分子，例如核苷酸及相关化合物，在 ADA2 缺陷细胞中既标记减少也丰度降低。来自早期研究的单细胞 RNA 数据分析支持这一图景，显示该途径核心酶的活性降低。

氧化应激与可逆性的线索

戊糖磷酸途径的一个重要作用是维持细胞对活性氧（代谢产生的化学性强的副产物）的防御。在缺失 ADA2 的细胞系和患者的血细胞中，研究团队在基线状态下测得这些活性分子水平更高，提示抗氧化防御处于消耗边缘。当他们加入外源氧化剂时，健康细胞与 ADA2 缺陷细胞之间的差异缩小，这与两组细胞都被推向自身极限相一致。值得注意的是，在一位接受骨髓移植（用供者的造血细胞替换其血形成细胞）的患者中，免疫细胞内的活性氧水平几乎恢复正常，这与临床改善相呼应。

这对患者及更广泛领域的意义

简而言之，这项工作表明，在 DADA2 中，免疫细胞脆弱并非因为它们过度启动了某一种已知的“自杀程序”，而是因为它们的内部化学反应——尤其是把葡萄糖引入保护性和合成性通路的方式——出现了失衡。戊糖磷酸途径削弱使得细胞缺乏关键分子组成部分并且降低了中和有害氧化物的能力，从而更易提前死亡。对患者而言，这有助于解释难治的骨髓衰竭，并指向代谢和氧化应激作为潜在的新治疗方向。更广泛地看，它说明了单一酶的微小缺陷如何在基础细胞代谢与存活上产生连锁反应，提供了可能对其他炎症性和骨髓疾病有启发的见解。

引用: Ehlers, L., Wouters, M., Pillay, B. et al. ADA2-deficient cells exhibit increased levels of cell death and metabolic disturbances. Cell Death Discov. 12, 167 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03027-9

关键词: DADA2, 免疫细胞死亡, 戊糖磷酸途径, 氧化应激, 骨髓衰竭