ADA2-defiziente Zellen zeigen erhöhte Zellsterblichkeit und Stoffwechselstörungen

Wenn die Aufräumtruppe des Körpers aus dem Takt gerät

Einige seltene Immunerkrankungen legen Schwachstellen in unseren Zellen offen, die für weit mehr Menschen bedeutsam sind als für die wenigen Betroffenen. Diese Studie untersucht eine solche Störung, die als Adenosin-Deaminase-2-Mangel (DADA2) bezeichnet wird und bei der Patientinnen und Patienten an Entzündungen, Infektionen und Knochenmarkversagen leiden. Indem die Forschenden der Frage nachgehen, warum ihre Immunzellen so leicht absterben und so schlecht wachsen, finden sie Hinweise auf eine grundlegende zelluläre Energie- und Schutzlinie — die Art und Weise, wie Zellen Zucker verwerten, um lebenswichtige Moleküle zu bauen und sich vor Stress zu schützen.

Zellen unter unerwarteter Belastung

Die Forschenden untersuchten Blutzellen von Personen mit DADA2 und verglichen sie mit Zellen gesunder Freiwilliger sowie mit im Labor gezüchteten Immunzellen, denen das ADA2-Protein fehlte. In all diesen Systemen zeigte sich ein Muster: Zellen ohne ADA2 starben häufiger, selbst unter ruhigen Laborbedingungen ohne offensichtlichen Stress. Dieser erhöhte „Hintergrund“-Verlust betraf mehrere Typen von Immunzellen, darunter Monozyten und T‑Zellen, und war tendenziell stärker ausgeprägt bei Patientinnen und Patienten mit schwererem Verlauf — unabhängig davon, ob ihre Hauptprobleme Entzündungen, Infektionen oder Knochenmarkversagen waren.

Nicht die üblichen Wege des Zelltods

Entzündliche Erkrankungen werden oft durch bestimmte, gut untersuchte Formen regulierten Zelltods angetrieben. Dazu gehören Apoptose (ein geordneter Selbstzerstörungsmechanismus), Nekroptose und Pyroptose (stark entzündliche Formen des Zelltods) sowie Ferroptose (Zelltod im Zusammenhang mit Eisen und beschädigten Fetten). Das Team blockierte systematisch jede dieser Bahnen mit gezielten Medikamenten in Patienten‑Zellen und ADA2‑defizienten Zelllinien. Überraschenderweise verbesserte keine dieser Interventionen das Überleben der Zellen. Selbst Wirkstoffe, die die aktuelle Behandlung der Patienten nachahmen — wie Tumornekrosefaktor(TNF)-Hemmer, JAK-Inhibitoren, die Interferon-Signale dämpfen, oder Hemmer des DNA-Sensorwegs STING — konnten die fragilen Zellen nicht retten. Das Überführen von Flüssigkeit aus DADA2‑Zellen auf gesunde Zellen erzeugte das Problem ebenfalls nicht, und das einfache Hinzufügen von normalem ADA2‑Protein kehrte den Effekt nicht um, was nahelegt, dass der Defekt in den Zellen selbst verankert ist und nicht durch ihre Umgebung verursacht wird.

Verborgene Probleme bei der zellulären Treibstoffnutzung

Weil ADA2‑defiziente Zellen langsam wuchsen und unter dem Mikroskop größer und unregelmäßiger erschienen, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ihren Stoffwechsel — die Chemie, die Nährstoffe in Bausteine und Abwehrmechanismen verwandelt. Mit markiertem Glukose verfolgten sie, wie Zuckeratome durch zelluläre Wege fließen. Sie fanden heraus, dass Zellen ohne ADA2 Probleme hatten, Kohlenstoff in den Pentosephosphatweg einzuspeisen, einen Nebenweg des Zuckerabbaus, der die „Zuckergerüste“ von DNA und RNA erzeugt und Reduktionskraft liefert, um Antioxidantien funktionsfähig zu halten. Schlüsselmoleküle, die aus diesem Weg gebildet werden, wie Nukleotide und verwandte Verbindungen, waren in ADA2‑defizienten Zellen sowohl weniger markiert als auch weniger reichlich vorhanden. Analysen von Einzelzell‑RNA‑Daten aus früheren Arbeiten stützten dieses Bild und zeigten eine verminderte Aktivität eines Enzyms, das zentral für diesen Weg ist.

Oxidativer Stress und ein Hinweis auf Umkehrbarkeit

Eine wichtige Rolle des Pentosephosphatwegs besteht darin, die Abwehr der Zelle gegen reaktive Sauerstoffspezies aufrechtzuerhalten — chemisch aggressive Nebenprodukte des Stoffwechsels. In Zelllinien ohne ADA2 und in Blutzellen von Patientinnen und Patienten maß das Team höhere Basalwerte dieser reaktiven Moleküle, was darauf hindeutet, dass die antioxidativen Abwehrsysteme erschöpft sind. Wenn sie externe Oxidantien hinzufügten, verringerten sich die Unterschiede zwischen gesunden und ADA2‑defizienten Zellen, was dazu passt, dass beide Gruppen an ihre Belastungsgrenze gebracht wurden. Auffällig war, dass bei einer Patientin bzw. einem Patienten, der bzw. die eine Knochenmarktransplantation erhalten hatte — also die blutbildenden Zellen durch Spenderzellen ersetzt wurden — die reaktiven Sauerstoffwerte in den Immunzellen wieder nahe an den Normalbereich zurückkehrten, parallel zur klinischen Besserung.

Was das für Patientinnen, Patienten und darüber hinaus bedeutet

Einfach gesagt zeigt diese Arbeit, dass bei DADA2 die Fragilität der Immunzellen nicht darauf beruht, dass sie eines der bekannten „Selbstmordprogramme“ überaktivieren, sondern darauf, dass ihre interne Chemie — insbesondere wie sie Glukose in schützende und aufbauende Wege lenken — aus dem Gleichgewicht geraten ist. Ihr geschwächter Pentosephosphatweg lässt sie an wichtigen molekularen Bauteilen sparen und vermindert ihre Fähigkeit, schädliche Sauerstoffspezies zu neutralisieren, wodurch sie eher zu früh sterben. Für Patientinnen und Patienten hilft das, hartnäckiges Knochenmarkversagen zu erklären, und weist auf Stoffwechsel und oxidativen Stress als neue therapeutische Ansatzpunkte hin. Allgemeiner zeigt es, wie ein subtiler Fehler in einem einzelnen Enzym sich durch den grundlegenden Zellstoffwechsel und das Überleben ziehen kann und damit Erkenntnisse liefert, die auch für andere entzündliche Erkrankungen und Knochenmarkerkrankungen relevant sein könnten.

Zitation: Ehlers, L., Wouters, M., Pillay, B. et al. ADA2-deficient cells exhibit increased levels of cell death and metabolic disturbances. Cell Death Discov. 12, 167 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03027-9

Schlüsselwörter: DADA2, Immune Zellsterblichkeit, Pentosephosphatweg, Oxidativer Stress, Knochenmarkversagen