CXCR4、CXCR7 与 PBRM1 导致人类肾癌细胞对依维莫司和卡博替尼的耐药

为何癌症药物有时会失效

得益于能减缓肿瘤生长的靶向药物，许多晚期肾癌患者的寿命延长了。然而，随着时间推移，这些药物常常逐渐失去疗效，肿瘤再次开始生长。本研究在肾癌细胞内部寻找原因，揭示了为何两种关键药物依维莫司和卡博替尼会失效，并指出三种分子“开关”可能是恢复治疗效果的关键。

难缠的肾肿瘤问题

透明细胞型肾细胞癌是最常见的肾癌类型。现代疗法针对肿瘤用以获取养分和分裂的生长信号。依维莫司抑制细胞内的生长控制枢纽mTOR，而卡博替尼阻断细胞表面的若干促生长受体。尽管初期常有效，但许多患者最终出现疾病进展，提示肿瘤细胞通过重连内部回路来规避这些药物。理解这种重连对设计下一代疗法至关重要。

研究人员如何在实验室构建耐药模型

研究团队在多个月内让人肾癌细胞（A498）暴露于逐渐增加的依维莫司浓度中，逐步筛选出能在药物存在下存活的细胞。随后他们将这些耐药细胞的基因表达与原始敏感细胞进行了比较。耐药细胞表现出明确的模式：染色质重塑蛋白PBRM1和mTOR表达显著上调，而两个通常负责感知细胞外化学信号的表面受体CXCR4与CXCR7则明显下调。在被制成对卡博替尼耐药的细胞中也出现了类似变化，提示两种药物可能共享一种耐药程序。

翻转这些开关以恢复药物敏感性

随后，科学家们检验了逆转这些分子变化是否能重新使癌细胞恢复敏感。当他们在耐药细胞中降低PBRM1水平时，细胞对依维莫司的脆弱性有所恢复，但并未完全恢复。PBRM1减少还能通过削弱抑制蛋白YY1的作用而使缺失的受体之一CXCR7恢复表达。然而另一个受体CXCR4仍然保持低表达，因为它被另一种独立于PBRM1的抑制蛋白FOXP3压制。为探明CXCR4的重要性，研究人员强制使耐药细胞表达更多CXCR4。仅这一改变就完全恢复了对依维莫司的敏感性，同时降低了PBRM1和mTOR，显示出细胞表面受体与细胞内生长机器之间存在反馈回路。

对另一种关键药物的交叉耐药

当团队用卡博替尼处理依维莫司耐药细胞时，这些细胞同样能抵抗第二种药物，表现出“交叉耐药”。值得注意的是，降低PBRM1或提高CXCR4同样能使细胞对卡博替尼重新敏感，就像对依维莫司那样。直接选育出的卡博替尼耐药细胞也呈现出类似特征：PBRM1和mTOR上调，CXCR4和CXCR7下调，且其他生长受体如AXL和MER也发生变化。这表明肾癌细胞可以采取一种共同的生存策略，保护自己免受既针对细胞内部生长节点（依维莫司）又针对细胞外受体（卡博替尼）的抑制。

这些发现对患者意味着什么

在患者肿瘤数据中，PBRM1通常总体上被视为具有保护作用，但本研究表明在特定基因背景下，高表达的PBRM1反而可帮助肿瘤抵抗治疗。总体来看，结果突出了PBRM1及CXCR4/CXCR7这对受体作为调控肾癌细胞对依维莫司和卡博替尼反应的关键旋钮。对于普通读者来说，结论是：一些肿瘤通过关闭细胞表面的“天线”并打开驱动生长的内部“音量旋钮”来获得耐药性。通过学习如何重置这些旋钮——例如靶向PBRM1、FOXP3、YY1或直接针对这些受体的药物——未来的治疗或能使耐药肿瘤重新获敏，延长现有肾癌疗法的受益期。

引用: Auletta, F., Ieranò, C., Di Febbraro, D.G. et al. CXCR4, CXCR7 and PBRM1 are responsible for everolimus and cabozantinib resistance in human renal cancer cells. Cell Death Discov. 12, 202 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03026-w

关键词: 肾癌, 药物耐药, 依维莫司, 卡博替尼, PBRM1