达格列净通过靶向 AMPKα 和 SGLT2 调节软骨细胞稳态并保护关节免受骨关节炎侵害

为酸痛关节带来新希望

骨关节炎是导致疼痛和残疾的主要原因之一，但目前大多数治疗只能缓解疼痛，而无法减缓关节内部的退变。该研究探讨了已经用于2型糖尿病的口服药达格列净是否能保护缓冲关节的光滑软骨，并揭示了它如何作用于构建与维持该组织的细胞。

关节软骨如何磨损

在健康关节中，软骨细胞不断平衡基质的“合成”与“分解”，这种基质赋予膝关节和髋关节顺滑的滑动。在骨关节炎中，这一平衡被打破：炎性信号和应激推动细胞进入过度分解状态，而新软骨的生成减慢。随着时间推移，软骨变薄，下面的骨变得僵硬，并可能出现疼痛的骨赘。作者聚焦于来自有无骨关节炎患者的软骨细胞以及成熟的关节损伤小鼠模型，探查达格列净是否能将系统推回平衡状态。

一种使受压软骨细胞平静下来的糖尿病药

在暴露于强烈炎性信号的人类软骨细胞培养中，达格列净降低了与分解和炎症相关的标志物，同时提升了与软骨合成相关的基因和蛋白。同样的模式也出现在从骨关节炎患者取出的软骨细胞和组织中：较高剂量的药物减少了炎性和破坏性分子，并增加了软骨的重要结构成分。对软骨基质的染色显示，接受达格列净处理的细胞在数天内保留了更多保护性物质，提示这是真正的细胞行为转变而非短暂效应。

受伤小鼠膝关节显示出的保护作用

研究团队随后转向通过外科改变膝韧带以诱导类骨关节炎损伤的小鼠模型。手术后口服给予达格列净的动物保持了更厚、更有序的软骨并拥有更多的软骨细胞，且与未治疗小鼠相比，形成的骨赘更少。随着疾病进展通常变得异常增厚和致密的下方骨在接受治疗的动物中也更为健康。重要的是，在这些本来健康的小鼠中，药物并未显著改变体重或血糖，这表明其作用更可能是直接针对关节，而非通过改变整体代谢的间接益处。

重新平衡细胞能量与清理系统

为了揭示达格列净在软骨细胞内的作用机制，研究者分析了全基因表达和关键信号开关。他们发现该药激活了 AMPK——细胞内的主要能量感应器，并抑制了促进炎症与损伤的 MAPK 通路。不同寻常的是，达格列净并非通过制造能量应激来激活 AMPK；相反，它直接与 AMPK α 亚基结合并增强其活性，揭示了一个新的直接靶点。与此同时，该药阻断了 SGLT2 的作用——这一转运蛋白在骨关节炎软骨中表达升高，当其过度活跃时，会促进炎症、阻碍细胞的回收过程（自噬），并强化关闭这一清理过程的信号。

协同作用的两个靶点

通过选择性降低软骨细胞中的 AMPK 和 SGLT2，作者表明达格列净的软骨保护作用依赖于两者的协同。其促进软骨合成的能力需要 AMPK，而其抑制炎症的作用则依赖于 AMPK 与 SGLT2。阻断 SGLT2 或模拟 AMPK 激活可以缓解 MAPK 和名为 mTORC1 的生长通路的有害激活，并恢复帮助受压细胞存活的回收机制。这样，达格列净像一位协调者，直接开启保护性的能量感应器，同时抑制将细胞推向损伤的转运蛋白。

这对关节炎患者意味着什么

对于生活在骨关节炎中的人群，这些发现表明一种已在临床广泛使用的糖尿病药物未来或许可以帮助保护关节软骨，而不仅仅是掩盖疼痛。在实验室细胞和小鼠关节中，达格列净将软骨细胞拉回更健康的合成与分解平衡，降低有害炎症，并通过共同作用于 AMPK 与 SGLT2 恢复其内部清理系统。尽管仍需开展人体试验以评估安全性、剂量和对膝、髋等疼痛关节的实际益处，但这项工作指向了通过靶向细胞能量与回收来减缓骨关节炎进展的新途径。

引用: Liu, K., Li, Z., Wang, C. et al. Dapagliflozin regulates chondrocyte homeostasis and protects against osteoarthritis via targets AMPKα and SGLT2. Cell Death Discov. 12, 217 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03016-y

关键词: 骨关节炎, 软骨, 达格列净, AMPK, SGLT2