表观遗传BRD9–DGAT1轴的异常激活促进脂滴沉积并在YAP高表达前列腺癌中抵抗铁死亡

这项前列腺癌研究为何重要

许多晚期前列腺癌患者最终出现对标准激素疗法耐药的肿瘤。本研究揭示了一些此类癌症内部的生存策略：它们重塑脂质代谢，使肿瘤细胞囤积富含能量的脂滴，从而回避一种由铁和氧化引发的细胞死亡形式。理解这一重编程可为治疗提供新思路，特别是针对那些表现出高YAP活性的肿瘤患者。

一个生长开关与表观遗传识别蛋白联手

研究者聚焦于一类控制DNA包装与读取的蛋白机器。通过在前列腺癌细胞中进行基因筛选，他们锁定了成员BRD9为肿瘤生长的关键。当BRD9被抑制或敲除时，癌细胞在体外增殖减慢、克隆形成减少并且迁移能力下降。在小鼠模型中，BRD9过表达的肿瘤生长更快、转移更频繁并缩短存活期，而失去BRD9则抑制了生长与转移。患者样本显示肿瘤中的BRD9表达高于正常前列腺组织，且随疾病侵袭性增加而上升，将该蛋白与较差的预后联系起来。

从YAP活性到BRD9激活

接着团队探究了是什么启动BRD9。他们测试了能抑制多条已知癌症通路的药物，发现阻断关键的组织生长调控因子YAP会显著降低BRD9。实验证明，YAP蛋白与其搭档TEAD4直接结合到BRD9的调控区并促进其表达。当去除YAP时，前列腺癌细胞生长受损，但恢复BRD9在很大程度上挽救了其增殖、自我更新与迁移能力。在从患者肿瘤培养的类器官中，高YAP活性使生长强烈依赖BRD9，证实YAP至少部分通过开启这一表观遗传识别蛋白来推动恶性转化。

重塑脂质处理并构建保护性脂滴

为了解BRD9在细胞内的作用，科学家比较了有无BRD9时的基因表达谱。涉及脂质和胆固醇代谢的基因受到强烈影响，其中一项酶DGAT1尤为突出。DGAT1将脂肪酸转化为三酰甘油并储存在脂滴中。BRD9与另一调控因子SREBP1发生物理相互作用，并共同位于DGAT1启动子区，开放局部染色质并招募转录机械，从而提高DGAT1的表达。当减少BRD9或DGAT1时，前列腺癌细胞形成的脂滴显著减少，而YAP与BRD9的过度活化则增加脂滴积累。BRD9的小分子抑制剂降低了DGAT1表达并减少脂滴形成，将此表观遗传回路直接与细胞的脂质储存隔室联系起来。

利用脂质储备规避铁介导的细胞死亡

脂滴不仅是被动储存，它们可以保护易受损的脂类免受侵害。团队研究了铁死亡，这是一种当铁与活性分子攻击特定脂肪酸时触发的细胞死亡形式。缺乏BRD9的前列腺癌细胞对铁死亡诱导剂erastin更为敏感，这一效应可被重新引入正常BRD9所逆转，但不能被缺少关键结合口袋的BRD9突变体逆转。提高DGAT1能够在BRD9或YAP被阻断时拯救细胞免于死亡，而抑制DGAT1则产生相反效果。数据支持这样一个模型：YAP–BRD9–SREBP1通路提升DGAT1活性，累积脂滴并将脆弱脂肪酸封存，从而保护癌细胞免受铁死亡并帮助其抵抗压力。

在YAP高表达肿瘤中靶向BRD9–DGAT1通路

最后，研究者测试了能否用药物干预这一通路。一种名为BI-9564的小分子针对BRD9的bromodomain口袋，能选择性减缓BRD9和YAP活性高的前列腺癌细胞系与类器官的生长，同时对BRD9低的细胞影响较小。BI-9564降低了脂滴并在体外和小鼠肿瘤中使细胞对erastin更为脆弱。另一种针对DGAT1的药物显示出类似效果。在患者来源的肿瘤移植模型中，那些具有高YAP活性并伴随BRD9–DGAT1升高的肿瘤，对BRD9或DGAT1抑制的反应明显优于YAP低的肿瘤，提示可将治疗与肿瘤生物学特征相匹配。

这对未来前列腺癌治疗意味着什么

这项工作揭示了一些侵袭性前列腺癌依赖于YAP驱动的BRD9–DGAT1回路来重塑脂质储存并抵抗一种致命的、与铁相关的应激形式。通过在表观遗传层面用BRD9抑制剂或在代谢层面用DGAT1阻断剂干扰该回路，可能有望削弱那些无法被现有治疗有效控制的肿瘤。尽管仍需更多安全性与临床研究，但这些发现强调了一条有前景的策略：识别“YAP高”患者并靶向其肿瘤依赖的脂质储存和抗铁死亡机制。

引用: Zhu, X., Wen, Z., Wu, J. et al. Aberrant activation of epigenetic BRD9-DGAT1 axis promotes lipid droplets deposition and ferroptosis resistance in YAP-high prostate cancer. Cell Death Dis 17, 477 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08746-6

关键词: 前列腺癌, 脂滴, 铁死亡, BRD9, YAP 信号