Activation aberrante de l’axe épigénétique BRD9–DGAT1 favorise le dépôt de gouttelettes lipidiques et la résistance à la ferroptose dans le cancer de la prostate à activité YAP élevée

Pourquoi cette étude sur le cancer de la prostate est importante

Beaucoup d’hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé voient leurs tumeurs devenir résistantes aux traitements hormonaux standards. Cette étude révèle un mécanisme de survie caché dans certains de ces cancers : ils reconfigurent leur gestion des lipides, permettant aux cellules tumorales d’accumuler des gouttelettes riches en énergie et d’échapper à une forme de mort cellulaire provoquée par le fer et l’oxydation. Comprendre cette réorganisation ouvre une nouvelle voie thérapeutique, en particulier pour les patients dont les tumeurs présentent une activité élevée d’un commutateur de croissance appelé YAP.

Un commutateur de croissance s’associe à un lecteur épigénétique

Les chercheurs se sont intéressés à une famille de machines protéiques qui contrôlent la manière dont l’ADN est empaqueté et lu dans les cellules. Par criblage génétique dans des cellules de cancer de la prostate, ils ont identifié un membre, BRD9, comme essentiel à la croissance tumorale. Quand BRD9 était bloqué ou supprimé, les cellules cancéreuses proliféraient moins, formaient moins de colonies et migraient moins lors d’essais en laboratoire. Chez la souris, des tumeurs surexprimant BRD9 croissaient plus vite, métastasaient davantage et réduisaient la survie, tandis que la perte de BRD9 freinait la croissance et les métastases. Les échantillons de patients montraient des niveaux de BRD9 plus élevés dans les tumeurs que dans le tissu prostatique normal et une hausse avec des formes plus agressives de la maladie, reliant cette protéine à un pronostic défavorable.

De l’activité YAP à l’activation de BRD9

Les auteurs ont ensuite cherché ce qui active BRD9. Ils ont testé des médicaments ciblant plusieurs voies cancéreuses connues et constaté que l’inhibition de YAP, un contrôleur majeur de la croissance tissulaire, réduisait fortement BRD9. Des expériences ont montré que la protéine YAP, avec son partenaire TEAD4, se lie directement à la région régulatrice de BRD9 dans l’ADN et stimule sa transcription. Quand YAP était supprimé, les cellules de cancer prostatique croissaient mal, mais la restauration de BRD9 sauvait en grande partie leur prolifération, leur capacité d’auto-renouvellement et leur migration. Dans des organoïdes dérivés de tumeurs de patients, une forte activité de YAP rendait la croissance fortement dépendante de BRD9, confirmant que YAP contribue à la malignité en partie en activant ce lecteur épigénétique.

Reprogrammer la gestion des lipides et former des gouttelettes protectrices

Pour comprendre le rôle de BRD9 dans la cellule, les scientifiques ont comparé les profils d’expression génique avec et sans BRD9. Les gènes liés au métabolisme des lipides et du cholestérol étaient fortement affectés, et une enzyme, DGAT1, s’est distinguée. DGAT1 catalyse la conversion des acides gras en triacylglycérols stockés dans les gouttelettes lipidiques. BRD9 interagissait physiquement avec un autre régulateur, SREBP1, et ensemble ils occupaient le promoteur de DGAT1, assouplissaient la structure locale de l’ADN et recrutaient la machinerie transcriptionnelle, ce qui augmentait les niveaux de DGAT1. Quand BRD9 ou DGAT1 était réduit, les cellules prostatiques cancéreuses formaient beaucoup moins de gouttelettes lipidiques, tandis qu’une surexpression de YAP et BRD9 augmentait l’accumulation de gouttelettes. Des inhibiteurs chimiques de BRD9 diminuaient l’expression de DGAT1 et réduisaient la formation de gouttelettes, reliant directement ce circuit épigénétique aux compartiments de stockage lipidique de la cellule.

Utiliser les réserves lipidiques pour échapper à la mort cellulaire induite par le fer

Les gouttelettes lipidiques ne sont pas de simples réservoirs passifs ; elles peuvent protéger des lipides vulnérables contre les dommages. L’équipe a exploré la ferroptose, une forme de mort cellulaire déclenchée lorsque le fer et des espèces réactives attaquent certains acides gras. Les cellules de cancer prostatique dépourvues de BRD9 étaient beaucoup plus sensibles à l’inducteur de ferroptose erastin, un effet réversible par la réintroduction de BRD9 normal mais pas par un mutant dépourvu de son site de liaison clé. L’augmentation de DGAT1 protégeait les cellules de la mort lorsque BRD9 ou YAP était bloqué, tandis que l’inhibition de DGAT1 avait l’effet opposé. Les données soutiennent un modèle dans lequel la voie YAP–BRD9–SREBP1 élève l’activité de DGAT1, favorise l’accumulation de gouttelettes lipidiques et met à l’abri des acides gras fragiles, protégeant ainsi les cellules tumorales de la ferroptose et leur permettant de survivre au stress.

Viser la voie BRD9–DGAT1 dans les tumeurs à activité YAP élevée

Enfin, les chercheurs ont testé si cette voie était pharmacologiquement exploitable. Une petite molécule, BI-9564, qui cible le site bromodomaine de BRD9, ralentissait sélectivement la croissance de lignées cellulaires et d’organoïdes prostatiques ayant une activité élevée de BRD9 et YAP, tout en épargnant les cellules à faible BRD9. BI-9564 réduisait les gouttelettes lipidiques et rendait les cellules plus vulnérables à l’erastin, à la fois en culture et dans des tumeurs de souris. Un autre médicament ciblant DGAT1 montrait un profil similaire. Dans des greffes tumorales issues de patients, celles présentant une activité YAP élevée et une suractivation BRD9–DGAT1 répondaient bien mieux à l’inhibition de BRD9 ou DGAT1 que les tumeurs à faible YAP, suggérant une stratégie pour adapter les thérapies à la biologie tumorale.

Ce que cela implique pour la prise en charge future du cancer de la prostate

Ces travaux révèlent que certains cancers de la prostate agressifs dépendent d’un circuit BRD9–DGAT1 entraîné par YAP pour remodeler leur stockage lipidique et résister à une forme létale de stress liée au fer. En perturbant ce circuit, soit au niveau épigénétique avec des inhibiteurs de BRD9, soit au niveau métabolique avec des bloqueurs de DGAT1, il pourrait être possible d’affaiblir des tumeurs qui résistent autrement aux traitements actuels. Bien que des études de sécurité et cliniques supplémentaires soient nécessaires, ces résultats mettent en lumière une stratégie prometteuse : identifier les patients présentant une maladie « YAP-élevée » et cibler la machinerie de stockage des lipides et de résistance à la ferroptose dont dépendent leurs tumeurs.

Citation: Zhu, X., Wen, Z., Wu, J. et al. Aberrant activation of epigenetic BRD9-DGAT1 axis promotes lipid droplets deposition and ferroptosis resistance in YAP-high prostate cancer. Cell Death Dis 17, 477 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08746-6

Mots-clés: cancer de la prostate, gouttelettes lipidiques, ferroptose, BRD9, signalisation YAP