通过抑制RIP激酶（Necrostatin-1）改善人类边缘量胰岛移植物的存活与功能以治疗1型糖尿病

帮助供体细胞在糖尿病治疗中存活

对于1型糖尿病患者，一种实验性选择是将来自供体器官的胰岛——这些制造胰岛素的小细胞团——移植给患者。这些微小的细胞团可以恢复自然的血糖控制，但许多胰岛在移植后很快死亡，因此患者常常需要来自多位供体的胰岛。本研究检验了一种短期、针对性的处理，旨在让更多脆弱的供体细胞存活，期望使单供体移植变得更现实。

为何胰岛移植会丢失大量细胞

当胰岛从供体胰腺取出、在实验室处理并移植到受体体内时，会遭遇一系列剧烈应激。炎症、缺氧和化学损伤可触发不同形式的细胞死亡。以往的努力主要集中在阻断一种形式——凋亡，有时称为“程控细胞自杀”。但另一种更接近受控溶解或坏死的细胞死亡形式也显得很重要。这一过程由一组称为RIP激酶的蛋白驱动，它们像开关一样决定受压细胞是恢复还是崩解。

给供体胰岛的短期保护浴

研究人员探讨了是否在实验室中用一种叫做Necrostatin-1的药物对供体胰岛进行24小时的“浸泡”，以将命运倾向生存。Necrostatin-1可阻断关键的RIP激酶RIPK1，并已知能干预细胞内的多条应激通路。来自器官供体的人类胰岛被分成若干组，分别暴露于Necrostatin-1、该药的一种更稳定的类似物或一种标准的凋亡抑制剂，然后在通常会导致细胞逐渐丧失的培养条件下保存。团队测量了死亡细胞数量、剩余的胰岛素产生细胞数、对葡萄糖的胰岛素分泌能力以及耗氧效率。

处理后细胞的表现

经Necrostatin-1预处理的胰岛比未处理的对照组显示出更少的死亡细胞和更多存活的胰岛素产生细胞，其表现至少与给予凋亡抑制剂的组相当。它们对葡萄糖刺激的胰岛素释放能力保持完好。在基因水平上，Necrostatin-1强烈下调了许多与炎症相关的通路，包括由免疫信号分子和组织重塑信号驱动的通路。换言之，移植前的短暂暴露似乎抑制了胰岛内的应激信号，同时保留了它们的基本身份和功能。那种更稳定的类似物药物效果较弱且不太一致，表明Necrostatin-1特有的作用组合很重要。

在糖尿病小鼠身上测试移植

随后团队提出关键问题：这种短期处理能否在活体动物中真正改善移植成功率？他们在糖尿病小鼠的肾包膜下移植了“边缘”数量的人类胰岛——数量刚好使得存活率至关重要。在这一具有挑战性的设置中，未处理的胰岛很少能将血糖降下来。相比之下，经Necrostatin-1预处理的胰岛可靠地在所有受体小鼠中恢复了正常血糖水平，而且速度更快、恢复更彻底。当研究者随后切除含有移植物的肾脏时，动物迅速再次出现糖尿病，证实受保护的胰岛对改善控制负有责任。移植物早期的基因活动模式显示，Necrostatin-1已将组织推向更平静、更平衡的状态，存活信号更多、危险信号更少。

这对糖尿病患者可能意味着什么

这项工作表明，在移植前对供体胰岛进行短暂且时机恰当的处理，可以帮助更多胰岛在新环境的关键早期存活。通过减少细胞死亡并降低有害炎症，Necrostatin-1预处理使相对较少数量的人类胰岛在小鼠中实现了长期的糖尿病控制。尽管在将这一方法用于人类之前还需更多研究，尤其是在更现实的移植位点上，但其思路很直接：在供体细胞最脆弱的时刻保护它们，从而总体上减少所需数量。如果在人类患者中也能获得类似益处，这一策略可能提高胰岛移植的效率，并有望为1型糖尿病的单供体细胞治疗打开大门。

引用: Aggarwal, S., Cuesta-Gomez, N., Paramor, J. et al. RIP kinase inhibition with Necrostatin-1 improves human marginal mass islet graft survival and function for the management of type 1 diabetes. Cell Death Dis 17, 501 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08728-8

关键词: 胰岛移植, 1型糖尿病, 细胞死亡通路, RIPK1 抑制, β细胞存活