עיכוב קינאזות RIP בעזרת נקורוסטאטין-1 משפר הישרדות ותפקוד שתלי איי-אייל (islet) בהיקף שוליים בניהול סוכרת סוג 1

סיוע לתאי תורם לשרוד בטיפול בסוכרת

לאנשים עם סוכרת סוג 1, אחת האפשרויות הניסיוניות היא להשתיל אשכולות של תאים מייצרי אינסולין, הנקראים אי-אייל, מאיברי תורם. אשכולי תאים זעירים אלה יכולים לשחזר שליטה טבעית על רמת הסוכר בדם, אך רבים מהם מתים זמן קצר לאחר ההשתלה, ולכן חולים לעתים קרובות זקוקים לאי-אייל ממספר תורמים. במחקר זה נבדק טיפול קצר וממוקד שמטרתו לשמור יותר מתוך אותם תאים שבירים בחיים, בתקווה להפוך השתלות מתורם יחיד ליותר ריאליות.

מדוע השתלות אי-אייל מאבדות כל כך הרבה תאים

כאשר אי-אייל מוסרים מלבלב תורם, מעובדים במעבדה ואז מוכנסים למקבל, הם חווים סערת סטרס. דלקת, חוסר חמצן ונזק כימי יכולים להפעיל צורות שונות של מוות תאי. מאמצים קודמים התרכזו בעיקר בחסימת צורה אחת, אפופטוזה, שנקראת לעתים "התאבדות מתוכננת". אך צורת מוות נוספת, הקרובה לגרסה מבוקרת של התפרקות או נמזיס (necrosis), נראית גם היא חשובה. התהליך הזה מונע על ידי משפחה של חלבונים הידועים כקינאזות RIP, הפועלות כמיתגים שמכריעים האם תאים לחוצים יתאוששו או יתמוטטו.

"אמבטיה" מגן קצרה לתאי האי-אייל של התורם

החוקרים בדקו האם מתן "אמבטיה" של 24 שעות במעבדה עם תרופה בשם נקורוסטאטין-1 יכול להטות את המאזן לטובת הישרדות. נקורוסטאטין-1 חוסם קינאזת RIP מרכזית, RIPK1, ומוכר בהתערבותו במספר מסלולי סטרס בתוך התאים. אי-אייל אנושיים מתורמים חולקו לקבוצות ונחשפו לנקורוסטאטין-1, לקרוב יציב יותר של התרופה, או לחוסם אפופטוזה סטנדרטי, ואז הוחזקו בתרבית בתנאים שמובילים בדרך כלל לאובדן תאים הדרגתי. הצוות מדד כמה תאים מתו, כמה תאים מייצרי אינסולין נשארו, כמה טוב הם שחררו אינסולין בתגובה לסוכר וכמה יעילות השימוש שלהם בחמצן.

מה קרה לתאים שטופלו

אי-אייל שטופלו מראש בנקורוסטאטין-1 הראו פחות תאים מתים ויותר תאים ששרדו ומייצרי אינסולין בהשוואה לביקורות שלא טופלו, והם הופיעו לפחות טוב כמו אלה שקיבלו את חוסם האפופטוזה. יכולתם לשחרר אינסולין בתגובה לגלוקוז נשמרה. ברמת הגנים, נקורוסטאטין-1 דיכא בעוצמה מסלולים רבים הקשורים בדלקת, כולל אלה המונעים על ידי שליחי חיסון ואותות של עיצוב רקמה. במילים אחרות, חשיפה קצרה לפני ההשתלה נראתה כמי שמרגיעה אותות סטרס בתוך האי-אייל תוך שמירה על זהותם ותפקודם הבסיסיים. התרופה הקרובה והיציבה יותר הראתה השפעות חלשות ופחות עקביות, מה שמשמעותו שזהות הפעולות של נקורוסטאטין-1 חשובה.

בדיקת השתלות בעכברים סכרתיים

הצוות אז שאל את השאלה החשובה: האם טיפול קצר זה ישפר בפועל את הצלחת ההשתלה בעולמות חיים? הם השתילו מספר "שולי" של אי-אייל אנושיים, בדיוק בכמות שבה הישרדות חשובה מאוד, מתחת לקפסולת הכליה של עכברים סכרתיים. אי-אייל שלא טופלו לעתים נדירות הצליחו להוריד את רמת הסוכר בהגדרה מאתגרת זו. בניגוד לכך, אי-אייל שטופלו מראש בנקורוסטאטין-1 שיקמו באופן אמין את רמות הסוכר לנורמה בכל העכברים המקבלים, והם עשו זאת מהר יותר ובאופן מלא יותר מאשר הביקורות. כאשר החוקרים הסירו מאוחר יותר את הכליה שנשאה את השתל, החיות חזרו במהרה לסוכרת, מה שאישר שהתאי האי-אייל המוגנים היו אחראים לשיפור השליטה. דפוסי פעילות גנטית מוקדמת בשתלים הראו שנקורוסטאטין-1 הזיז את הרקמה לכיוון מדומה שקטה ומאוזנת יותר, עם יותר אותות הישרדות ופחות אותות סכנה.

מה זה יכול ללמד אנשים עם סוכרת

עבודה זו מציעה כי מתן טיפול קצר ומתוזמן בקפידה לתאי תורם לפני ההשתלה יכול לעזור ליותר מהם לשרוד את הימים המלחיצים הראשונים בביתם החדש. על ידי הפחתת מוות תאי ודיכוי דלקת מזיקה, טיפול מקדים בנקורוסטאטין-1 איפשר למספר יחסית קטן של אי-אייל אנושיים לשלוט בסוכרת בעכברים בטווח הארוך. אמנם נדרשים מחקרים נוספים לפני שניתן יהיה לנצל גישה זו בבני אדם, במיוחד באתרים להשתלה ריאליסטיים יותר, הרעיון פשוט: להגן על תאי התורם ברגעיהם הפגיעים ביותר כך שיהיה צורך בפחות תאים בסך הכל. אם יתרונות דומים יתקיימו בחולים אנושיים, אסטרטגיה זו עשויה להגדיל את היעילות של השתלות אי-אייל ולפתוח פתח לטיפול בתא מתורם יחיד בסוכרת סוג 1.

ציטוט: Aggarwal, S., Cuesta-Gomez, N., Paramor, J. et al. RIP kinase inhibition with Necrostatin-1 improves human marginal mass islet graft survival and function for the management of type 1 diabetes. Cell Death Dis 17, 501 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08728-8

מילות מפתח: השתלת אי-אייל, סוכרת סוג 1, מסלולי מוות תאי, עיכוב RIPK1, הישרדות תאי בטא