REP-1 缺失在 CHM 疾病中导致线粒体代谢异常重编程，从糖酵解转向脂质氧化

这项眼科研究为何重要

脉络膜营养不良症是一种罕见的遗传性眼病，会逐步剥夺患者视力，通常自儿童期的夜盲开始，最终发展为完全失明。本研究揭示了视网膜细胞中单一缺失蛋白如何扰乱能量平衡，迫使细胞以燃烧脂肪替代利用糖分。这一转变悄然损害维持清晰视力的细胞，可能为治疗该病及相关眼疾提供新的思路。

健康视网膜细胞如何获得能量

视网膜是体内能量需求最高的组织之一。在正常情况下，其支持细胞和光感受细胞主要依赖葡萄糖——由称为转运蛋白的特殊“通道”运输进入细胞。进入细胞后，葡萄糖通过糖酵解被分解，随后输入线粒体——这些微小的“发电站”产生细胞能量货币 ATP。脂肪可以作为备用燃料，但在健康的视网膜中，脂肪扮演的是辅助手段而非主要角色。

使糖代谢脱轨的缺失辅助蛋白

在脉络膜营养不良症中，CHM 基因的突变导致一种名为 REP-1 的蛋白缺失，该蛋白通常负责细胞内多种货物的运输。作者使用人视网膜色素上皮细胞和一种小型鱼类模型观察 REP-1 缺失的后果。他们发现关键的葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT4 要么含量减少，要么无法到达细胞表面。结果是葡萄糖摄取降低，原本促进转运蛋白迁移到膜面的胰岛素样信号被削弱。由于不能获得足够的糖，细胞首选的能量通路被阻断。

当“发电站”从糖转向脂肪

随着糖酵解受损，视网膜细胞转向以脂质为燃料。研究组观察到与脂质代谢相关基因上调、细胞内脂质小滴积累以及氧化脂质水平升高。线粒体体积缩小，失去正常分支网络，内部能量产生处的折叠结构受损。氧气消耗和 ATP 产出测量证实线粒体功能下降，而有害的活性氧（ROS）水平急剧上升。在缺失 REP-1 的鱼中也出现相同模式：葡萄糖摄取不良、线粒体结构紊乱、氧化应激增加，以及光感受器外段的逐步退化。

一种可恢复平衡的激素

由于能量危机始于葡萄糖进入受阻，研究者测试了瘦素——一种已知能促进类神经细胞中葡萄糖转运蛋白迁移的激素——是否有帮助。在 REP-1 缺失的视网膜细胞中，瘦素处理将 GLUT1 和 GLUT4 推回细胞表面，恢复了与胰岛素相关的信号通路并增强了葡萄糖摄取。进而减少了脂质积累，改善了线粒体形态，恢复了关键呼吸蛋白，并提高了 ATP 产量，即便细胞仍然缺乏 REP-1。在青鳉鱼（medaka）模型中，瘦素使脂质谱更接近正常水平，降低氧化应激，改善眼内线粒体染色，并保全了圆锥感光细胞外段的长度和数量。

这对未来眼科治疗意味着什么

这项工作表明，脉络膜营养不良症不仅是基因功能缺失的问题，还是视网膜细胞内慢性能量管理失衡的问题。REP-1 的丢失将细胞从安全的糖代谢推向更具风险的脂肪氧化，随着时间推移损害其能量供应与结构。研究显示像瘦素这样的药物能够在细胞和鱼类模型中部分恢复葡萄糖利用和线粒体健康，突出了代谢重编程作为潜在治疗途径的价值。对于脉络膜营养不良症患者及可能的其他视网膜营养不良者，纠正此类糖—脂不平衡的疗法或可在未来成为基因治疗的补充，有助于减缓致盲进程。

引用: Buonocore, S., Giamundo, G., Barone, C. et al. REP-1 deficiency induces aberrant mitochondrial metabolic rewiring from glycolysis to lipid oxidation in CHM disease. Cell Death Dis 17, 436 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08592-6

关键词: 脉络膜营养不良症, 视网膜代谢, 线粒体, 葡萄糖摄取, 瘦素治疗