调节前扣带皮层到伏隔核核心通路的化学遗传学操作可减少可卡因诱导的风险偏好增加

为何风险选择重要

为什么有些人在面对相同诱惑时会陷入冒险习惯，如大量吸毒或问题性赌博，而另一些人却能够回避？本研究利用大鼠来探究这一问题，着重研究一条特定脑通路在可卡因暴露后如何影响风险决策，以及降低这一路径活动如何将选择引导回更安全的选项。

为大鼠设计的赌博任务

为了模拟现实世界的选择，研究者使用了一种大鼠赌博任务，类似于人类的赌场式决策。大鼠在四个选项中做选择，每个选项提供不同数量的糖球和不同概率的超时惩罚。一个选项在长期内提供最佳回报，被视为“安全”但仍有奖励，而其他选项在短期内更诱人但长期回报更差。根据大鼠在基线阶段对最佳选项的偏好强度，研究者将其分为风险偏避型或风险寻求型，随后进行药物暴露前的分组。

可卡因倾向改变选择

在基线测试之后，研究组对部分大鼠进行了为期一周的可卡因注射，并在赌博任务前再次给予可卡因挑战。在先前表现为风险偏避的大鼠中，可卡因将选择从长期最佳选项推动到更大但更冒险的奖励上，类似于兴奋剂使用者更容易做出不利决策的情况。有趣的是，原本风险寻求的大鼠在可卡因作用下变化不大，表明它们的决策风格更为固定。研究者还记录了与注意力相关的指标，例如未作出反应的次数，发现可卡因增加了这些失误。

沉默一条关键的脑通路

研究聚焦于一条连接前区的前扣带皮层（参与计划与控制）与作为奖赏枢纽的伏隔核核心（帮助权衡成本与收益）的通路。研究者使用化学遗传学工具，这种工具允许通过设计药物选择性地抑制或激活特定神经元，从而下调或上调这一路径的活动。激活位于前扣带皮层、投射到伏隔核的抑制性“Gi”开关能够减少风险偏避大鼠在可卡因下表现出的冒险选择并降低它们的注意力失误。相反，激活兴奋性“Gq”开关——进一步增强该回路——未能纠正可卡因诱导的风险倾向。在从未接受可卡因的大鼠中，操控同一路径对基本选择模式影响有限，这提示该干预主要是在与药物改变的脑状态相互作用时才显效。

细胞内的改变

研究者还检查了前扣带神经元内的分子改变。可卡因在风险偏避大鼠中提高了一种特定钙通道蛋白CaV1.2的水平，该蛋白已知会影响脑回路被药物致敏的容易程度。可卡因还改变了一种信号蛋白DARPP-32的平衡，使其特定的磷酸化状态转向一种通常见于天然风险寻求大鼠的模式。当在该通路中开启抑制性Gi开关时，风险偏避大鼠的CaV1.2水平和异常的DARPP-32信号都朝基线回落。此外，在这些动物中，DARPP-32变化的程度与它们选择安全选项的频率相关，将分子标志与实际行为联系起来。这些效应在风险寻求大鼠中未见，突显出它们的大脑可能已处于另一种稳定状态。

对人的意义

综上所述，这些发现表明，一条特定的前额—奖赏脑通路可以被调节以抵消可卡因引发的风险决策增加和注意力问题，但主要作用于那些起初较为谨慎的个体。通过将行为与精确的回路活动及分子标志联系起来，这项工作为解释为何一些有物质使用或赌博问题的人对特定治疗反应更好提供了线索。尽管化学遗传学开关并非当前的人类治疗手段，但其原理明确：在合适的亚群体和时机靶向正确的回路，可能有助于在药物暴露后恢复更平衡的选择。

引用: Han, J., Kwak, M.J., Kim, W.Y. et al. Chemogenetic modulation of the prelimbic cortex to the nucleus accumbens core pathway reduces cocaine-induced increase of risk preference. Transl Psychiatry 16, 245 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04015-4

关键词: 风险决策, 可卡因, 前额叶皮层, 伏隔核, 赌博行为